【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体的，本专利技术涉及kras g12d降解剂及其制备方法和其应用。
技术介绍
1、ras(rat sarcoma)是在肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，其突变存在于约30％的人类恶性肿瘤中。ras家族包括kras、nras和hras，其中kras(kirsten rat sarcomaviral oncogene)相较于其他两种ras亚型更易出现突变，约占85％，在实体瘤中尤为常见(cancer res.2020,80,2969-2974)。30～40％的结直肠癌、90％的胰腺癌、15～20％的肺癌都存在kras基因突变。kras被激活以后，通过raf-mek-erk和pi3k-akt-mtor等下游信号通路，调控细胞增殖、分化和存活等功能。kras基因突变后，蛋白持续处于活化状态，导致下游信号通路持续激活而促进肿瘤发生(nat.rev.cancer2015,15,290-301)。因此，kras是肿瘤治疗努力攻克的重要靶点，包括靶向kras蛋白本身、或其翻译后修饰、膜定位、蛋白质-蛋白质相互作用及ras下游信号通路。
2、由于，kras与gtp或gdp以超高亲和力结合(皮摩尔浓度)，而且ras蛋白表面光滑，缺乏理想的小分子结合位点，因此开发直接作用于ras蛋白的竞争性抑制剂被认为是极具挑战性的(nat.rev.drug discov.2020,19,533-552)。
3、目前，根据抑制剂的作用模式，kras抑制剂(cancer discov.2022,12,924-937)可以分为
4、1)直接靶向于kras的抑制剂，如kras g12c、kras g12d、kras g12r(j.am.chem.soc.2022,144,35,15916-15921)和kras g12s(nat.chem.biol.2022,18,1177-1183)等抑制剂；
5、2)间接作用于kras的抑制剂，如shp2(shp 099,nature 2016,535,148-152&j.med.chem.2016,59,7773-7782；rmc4550,nat.cell biol.2018,20,1064-1073；tno155,j.med.chem.2020,63,22,13578-13594；rmc4630,wo 2021142026a1；jab-3068,wo2017211303a1等)、sos1抑制剂(bay-293,proc.natl.acad.sci.u s a.2019,116,2551-2560；bi-3406,cancer discov.2021,11,142-157；mrtx0902,j.med.chem.2022,65,678-9690等)及kras(on)等抑制剂(wo2021091982a1,wo2022060836a1)。
6、近年来，随着对kras研究的不断深入，kras抑制剂的研发也终于取得了显著的进展(cancer discov.2022,12,924-937)。kras-g12c抑制剂设计过程中，主要利用12号密码子的半胱氨酸，易于形成共价键，采用共价靶向半胱氨酸位点成为kras药物开发的重要突破口。shokat在switch-ⅱ发现了一种新的变构结合口袋，称为switch-ⅱ口袋，并开发了第一批kras-g12c共价抑制剂(nature 2013,503,548–551；nat.rev.drug discov.2016,15,771–785)。2021年5月28日，fda加速批准amgen公司开发的lumakras(sotorasib,amg510)(nature 2019,575,217-223；j.med.chem.2020,63,52-65)，用于治疗肿瘤携带kras-g12c突变的非小细胞肺癌患者(n.engl.j.med.2021,384,2371-2381)。目前全球有多款靶向kras-g12c的小分子药物处于临床，2022年2月16日，fda接受了mirati公司递交的第二款kras-g12c抑制剂adagrasib(mrtx849)(cancer discov.2020,10,54–71&j.med.chem.2020,63,6679-6693)的新药申请，用于治疗至少接受过一种全身疗法的携带kras g12c突变的非小细胞肺癌患者(n.engl.j.med.2022,387,120-131)。adagrasib有望成为全球第二款kras靶向药。
7、与kras g12c是非小细胞肺癌(nsclc)患者中最常见的突变不同，kras g12d是结直肠癌和胰腺癌中最常见的突变。因为kras g12c突变体12号密码子有一个半胱氨酸(cys)，易于形成共价键；借助这一结构特征，可实现突变体与小分子抑制剂的共价结合。但kras g12d突变体12号密码子上面是天冬氨酸(asp)，没有办法采取这一策略。
8、kras-g12d的激活主要是由蛋白-蛋白相互作用介导的。考虑到kras蛋白表面缺乏明显的可结合口袋，且环肽与蛋白质表面具有高度的结合亲和力，肽类分子作为靶向krasg12d的首选(biochem.biophys.res.commun.2017,484,605-611；bioorg.med.chem.lett.2017,27,2757-2761；acs med.chem.lett.2017,8,732-736；sci.rep.2020,10,21671)。目前已经报道了几种有效的靶向kras g12d的环肽(medchemcomm 2013,4,378-382；angew.chem.,int.ed.2015,54,7602-7606；j.med.chem.2021,64,13038)，但它们的细胞膜通透性比较差。细胞对肽的摄取能力取决于细胞表面受体神经纤维蛋白-1(nrp1)的调节，且该蛋白在人肺癌细胞的细胞膜上过表达。因此，筛选出靶向nrp1和kras g12d的环肽，不仅使环肽具有较高的细胞摄取能力，还能作用于kras g12d发挥抗肿瘤作用(j.am.chem.soc.2022,144,7117-7128)。
9、2021年12月10日，mirati公司报道了第一个非共价、有效和高选择性的kras-g12d抑制剂mrtx1133(j.med.chem.2022,65,3923-3942；wo2021041671a1)。mrtx1133可抑制激活或失活状态的kras-g12d突变体细胞，但不抑制野生型肿瘤细胞，特异性在1000倍以上。在胰腺癌和结直肠癌的体内移植肿瘤模型中，均显示出剂量依赖性抑制。
10、wo2021041671a1、wo2022015375a1、wo2022031678a1、wo2022066646a1、wo2022098625a1、wo2022192790a1、wo2022192794a1、wo2021106231a1、wo2021107160a1、wo2022173本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的一种式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.如权利要求1或2所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
4.如权利要求1或2所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
5.如权利要求4所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
6.如权利
7.如权利要求1或2所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
8.如权利要求1或2所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
9.如权利要求8所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，
10.如权利要求1或2所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，
11.如权利要求10所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
12.如权利要求10所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
13.如权利要求12所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，LA为如下结构：
14.如权利要求10所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
15.如权利要求1所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
16.如权利要求15所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
17.如权利要求16所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
18.如权利要求1或2所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为方案a、b或c：
19.如权利要求1或2所述的式Ⅰ或Ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下任一化合物：
20.一种药物组合物，其特征在于，其包括治疗有效量的如权利要求1-19中任一项所述式Ⅰ或Ⅰ’...
【技术特征摘要】
1.一种式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的一种式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.如权利要求1或2所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
4.如权利要求1或2所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
5.如权利要求4所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
6.如权利要求5所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
7.如权利要求1或2所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
8.如权利要求1或2所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
9.如权利要求8所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，
10.如权利要求1或2所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，
11.如权利要求10所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
12.如权利要求10所述的式ⅰ或ⅰ’化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药，和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：
13.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶正清，冯焱，丁陈利，
申请(专利权)人：上海领泰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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