一种包含喹啉类TGF-β1抑制剂的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药制剂领域，涉及一种包含喹啉类TGF

【技术实现步骤摘要】
一种包含喹啉类TGF
‑
β
1抑制剂的组合物及其用途


[0001]本专利技术属于医药制剂领域，涉及一种包含喹啉类TGF
‑
β1抑制剂的组合物及其用途，具体涉及一种包含4
‑
((1
‑
环丙基
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氧基)
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪
‑
7(8H)
‑
基)喹啉或其溶剂合物或结晶的药物组合物。

技术介绍

[0002]TGF
‑
β(转换生长因子β)是一类重要的细胞因子，迄今为止已发现6种不同的亚型(TGF
‑
β1～6)，彼此间的同源性各不相同，而在哺乳动物中只表达3种亚型，即TGF
‑
β1、TGF
‑
β2和TGF
‑
β3。它是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。同时，这3种异构体结构相似，它们的氨基酸序列具有高度同源性，但在各自基因敲除小鼠模型中，却表现为完全不同的表型，提示每一种异构体在体内均有特异的且互不交叉的功能。TGF
‑
β家族的配体都可以与膜表面的受体结合，启动细胞内下游信号的传递。
[0003]TGF
‑
β1是TGFβ最常见也是最重要的一种亚型，是肝脏中表达最丰富的一种亚型，也是已知最强的肝纤维化诱导因子，在慢性肝病向终末肝病发展的过程中发挥着举足轻重的作用(Yamazaki,et al.Digestive Disease,2011,29:284
‑
288)。多项研究显示，TGF
‑
β1和TGFβ受体在肝脏病变器官、血管和细胞外间质通常高表达。在经典的TGFβ
‑
TGFβR
‑
Smads通路中，TGF
‑
β1激活信号通路中的TGFβR1(转换生长因子β受体1,ALK5)，进而调控整个信号通路，实现调控一系列与纤维化和肿瘤发生发展相关的靶基因的表达。目前普遍认为，TGF
‑
β具对肝癌的促进作用主要表现在促进肿瘤细胞转移、加强肿瘤细胞免疫逃逸和诱导血管生成等方面(Ling,et al.Current Pharmaceutical Biotechnology,2011,12:2190
‑
2202)。
[0004]关于靶向TGF
‑
β通路的药物研究已进行了多年，但是TGFβR1抑制剂如Galunisertib等在动物模型上表现出一定的心脏毒性(如出血、功能退化、炎性损伤等)，究其原因，是由于该类药物的靶点选择性和特异性较低，药物在抑制TGFβR1激酶活化位点的同时，对其他具有相同激酶区域的蛋白也产生较强的抑制作用(如p38α)，进而产生众多非预期的脱靶毒副作用。因此，仍然需要开发选择性更高的TGFβR1抑制剂，以便特异性地调节TGF
‑
β信号通路，从而用于TGF
‑
β相关疾病的治疗。

技术实现思路

[0005]本专利技术的专利技术人发现了一种喹啉类TGF
‑
β1抑制剂，其化合物结构如下式(I)所示，化学名称为4
‑
((1
‑
环丙基
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氧基)
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪
‑
7(8H)
‑
基)喹啉(以下简称“式(I)化合物”)：
[0006][0007]本专利技术的专利技术人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对TGF
‑
βR1激酶表现出了显著的抑制活性，非常有希望成为TGF
‑
βR1相关疾病的治疗剂。
[0008]至今尚未见报导包含式(I)化合物或其异构体或它们的药学可接受的盐的合适的制剂。本领域公知，在研究该类制剂的配制中面临许多问题，例如制剂的长期稳定性，有关物质的控制，药物的吸收以及生物利用度等。这些问题是由多种因素决定的，如许多因素影响药物的吸收，包括药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性等。
[0009]因此，需要对式(I)化合物或其衍生物进行研究，以提供符合临床用药需求的适宜制剂。
[0010]本专利技术的专利技术人在前期研究中发现式(I)化合物静电力较强，在溶出介质中易成团，溶出迟缓；此外，式(I)化合物的溶解性差。
[0011]本专利技术的一个目的是提供一种药物组合物，其包含(a)式(I)化合物或其溶剂合物或结晶；和(b)崩解剂，本专利技术的药物组合物制成制剂能够完全溶出，且生物利用度高。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供含有本专利技术的药物组合物的药物制剂。
[0013]本专利技术的再一个目的是提供本专利技术的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物中的应用。
[0014]针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0015]本专利技术一方面提供了一种药物组合物，其包含：
[0016](a)式(I)化合物或其溶剂合物或结晶，
[0017][0018]和(b)崩解剂。
[0019]在一些具体的实施方案中，本专利技术的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约1％至80％(重量/重量)，优选为约3％至40％(重量/重量)，更进一步优选为约5％至10％(重量/重量)。
[0020]在一些具体的实施方案中，本专利技术的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘合剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约1％至80％(重量/重量)，优选为约3％至40％(重量/重量)，更进一步优选为约5％至10％(重量/重量)。
[0021]在一些具体的实施方案中，本专利技术的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和崩解剂，其中所述的崩解剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含：(a)式(I)化合物或其溶剂合物或结晶，和(b)崩解剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述式(I)化合物为晶型或无定型物。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种。4.根据权利要求1
‑
3之任一项的药物组合物，其进一步包含粘合剂，优选地，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。5.根据权利要求1
‑
4之任一项的药物组合物，其进一步包含润滑剂，优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种。6.根据权利要求1
‑
5之任一项的药物组合物，其进一步包含填充剂，优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。7.根据权利要求1
‑
6之任一项的药物组合物，其由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈程，杜爽，赵立文，马宁，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：