一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法及组合物技术

本发明专利技术涉及磷酸二酯酶抑制剂的制备方法及组合物，该制备方法中粉粹工艺采用将他达拉非与乳糖混匀，采用机械粉粹与气流粉粹相结合的方法进行处理，并利用表面活性剂增溶技术，解决了产品溶出度及生物利用度的问题，适合工业化大生产。业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法及组合物


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法及组合物。

技术介绍

[0002]他达拉非片是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性，可逆抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起，如无性刺激。
[0003]他达拉非溶解性为：在二甲基亚砜中易溶，在乙腈、冰醋酸或二氯甲烷中微溶，在甲醇中极微溶解，在水或异丙醇中几乎不溶，BCS分类为II类或IV类，为难溶性药物。
[0004]美国专利US6841167公开他达拉非在25℃时在水中的溶解度为2ug/ml，所以其具有较低的溶解速度及较低的生物利用度。
[0005]他达拉非现有技术存在水溶性差、溶出速度慢，生物利用度低等问题，本专利技术通过对处方及制备工艺技术进行改进，解决现有技术存在的技术难题。

技术实现思路

[0006]本专利技术通过对处方及制备工艺技术进行研究与改进，保证了他达拉非体外溶出和体内吸收的均一性，解决了产品溶出速度慢，生物利用率低等技术问题。
[0007]为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，包括粉碎、过筛、称量、混合、制粒、总混、压片、包衣，其粉粹工艺采用先进行机械粉粹，然后再将其进行气流粉粹处理。
[0009]优选地，磷酸二酯酶抑制剂的制备方法包括以下步骤：
[0010]1)粉碎、过筛：取乳糖、微晶纤维素、粘合剂、崩解剂分别过筛；取已过筛的乳糖与他达拉非原料药按一定比例预混，先置万能粉碎机粉粹，再将其用气流粉碎机粉碎，备用，所采用的气流粉粹气压为0.4
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1.0Mpa，进料气压为0.4
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0.6Mpa；申请人在实验过程中发现，他达拉非在单独粉粹时，粉粹机产热严重，经过大量实验研究，在粉粹过程中掺入不低于一倍量(重量比)的乳糖进行粉粹，可以使粉粹机不产热，过筛顺利，效率提高；微粉工艺采用他达拉非与乳糖预混置于万能粉碎机粉粹1遍，再气流粉粹1遍的方法，能够实现将粉粹过的他达拉非原料药粒径分布D90小于10μm；所述的他达拉非与乳糖预混比例为1:1
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5(重量比)；优选他达拉非与乳糖预混比例为1:5(重量比)；
[0011]2)称量、混合：称取处方量已粉碎的他达拉非与乳糖混合物，与处方量的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂及剩余处方量的已过筛的乳糖置湿法混合制粒机中混合；
[0012]3)制粒：将溶解于润湿剂中的增湿剂连续加入到步骤2)混匀的物料中，搅拌均匀，湿法制粒，干燥，整粒；
[0013]4)总混、压片：在步骤3)颗粒中加入处方量的润滑剂混合，进行压片操作，压制成片；
[0014]5)包衣：包胃溶型薄膜衣。
[0015]本专利技术的另一个目的，提供一种磷酸二酯酶抑制剂组合物新的技术方案：该组合物的处方由下述重量百分数组成：4％
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6％他达拉非，71％
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73％乳糖，12％
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14.5％微晶纤维素，7％
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9％崩解剂，0.5％
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1％粘合剂，0.29％
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0.35％增溶剂，0.5％
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1％润滑剂。
[0016]进一步优选地，所述的组合物的处方由下述重量百分数组成：4％他达拉非，73％乳糖，14.5％微晶纤维素，7％崩解剂，0.6％粘合剂，0.3％增溶剂，0.6％润滑剂。
[0017]优选地，所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述的粘合剂为高取代羟丙基纤维素，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
[0018]与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
[0019](1)解决了原料药难溶解的问题，使体外溶出与原研一致。
[0020](2)本专利技术通过对制备工艺进行改进，克服了他达拉非原料药粉粹时产热严重，过筛困难问题。
[0021](3)本专利技术在微粉化工艺方面采用机械粉碎与气流粉碎结合方法，容易使他达拉非原料药90％的微粒粒度小于10μm，并结合表面活性剂增溶技术，有效解决了原料药难溶解的问题，并提高了生物利用度。
具体实施方式
[0022]通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而本专利技术的专利技术并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本专利技术的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本专利技术的范围。
[0023]实施例1
[0024]处方：
[0025][0026]制备方法：
[0027]1)粉碎、过筛：取乳糖、微晶纤维素、高取代羟丙基纤维素、交联羧基纤维素钠分别过筛；取已过筛的乳糖与他达拉非原料药按质量1：1比例预混，先置万能粉碎机粉粹1遍，再将其用气流粉碎机(气流粉粹气压为0.4
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1.0Mpa，进料气压为0.4
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0.6Mpa)粉碎1遍，利用马尔文激光粒度分析仪测定粒径，他达拉非原料药粒径分布D90小于10μm，取样测定含量，备用；
[0028]2)称量、混合：称取处方量已粉碎的他达拉非与乳糖混合物，与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、高取代羟丙基纤维素及剩余处方量的已过筛的乳糖置湿法混合
制粒机中混合；
[0029]3)制粒：将溶解于纯化水中的十二烷基硫酸钠连续加入到步骤2)混匀的物料中，搅拌均匀，湿法制粒，干燥，整粒；
[0030]4)总混、压片：在步骤3)颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，进行压片操作，压制成片；
[0031]5)包衣：包胃溶型薄膜衣。
[0032]实施例2
[0033]处方：
[0034][0035]制备方法：
[0036]1)粉碎、过筛：取乳糖、微晶纤维素、高取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过筛；取已过筛的乳糖与他达拉非原料药按质量1：3比例预混，先置万能粉碎机粉粹1遍，再将其用气流粉碎机(气流粉粹气压为0.4
‑
1.0Mpa，进料气压为0.4
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0.6Mpa)粉碎1遍，利用马尔文激光粒度分析仪测定粒径，他达拉非原料药粒径分布D90小于10μm，取样测定含量，备用；
[0037]2)称量、混合：称取处方量已粉碎的他达拉非与乳糖混合物，与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、高取代羟丙基纤维素及剩余处方量的已过筛的乳糖置湿法混合制粒机中混合；
[0038]3)制粒：将溶解于纯化水中的十二烷基硫酸钠连续加入到步骤2)混匀的物料中，搅拌均匀，湿法制粒，干燥，整粒；
[0039]4)总混、压片：在步骤3)颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，进行压片操作，压制成片；
[0040]5)包衣：包胃溶型薄膜衣。
[0041]实施例3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，包括粉碎、过筛、称量、混合、制粒、总混、压片、包衣，其特征在于，所述的粉粹工艺采用先进行机械粉粹，然后再将其进行气流粉粹处理。2.如权利要求1所述的磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：1)粉碎、过筛：取乳糖、微晶纤维素、粘合剂、崩解剂分别过筛；取已过筛的乳糖与他达拉非原料药按一定比例预混，先置万能粉碎机粉粹，再将其用气流粉碎机粉碎，备用；2)称量、混合：称取处方量已粉碎的他达拉非与乳糖混合物，与处方量的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂及剩余处方量的已过筛的乳糖置湿法混合制粒机中混合；3)制粒：将增溶剂加入到上述步骤2)混匀的物料中，搅拌均匀，湿法制粒，干燥，整粒；4)总混、压片：在步骤3)颗粒中加入处方量的润滑剂混合，进行压片操作，压制成片；5)包衣：包胃溶型薄膜衣。3.如权利要求2所述的磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的气流粉粹气压为0.4
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1.0Mpa，进料气压为0.4
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0.6Mpa。4.如权利要求2所述的磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述他达拉非与乳糖预混比例为1:1
‑
5。5.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨，李明杰，李晓峰，郭中明，侯善波，朱全明，李强，宋美云，李建涛，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：