神经保护中的谷胱甘肽三硫化物(GSSSG)制造技术

一种在神经保护中(例如在神经退行性疾病中)和为了降低缺血性损伤的风险时使用谷胱甘肽三硫化物(GSSSG)的方法。该方法可以用于例如降低可能由手术、外伤和降低/损害对神经系统的血流量和/或氧输送的其它病况引起的缺血或低血流量状态对大脑、脊髓和周围神经造成损伤的风险。伤的风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经保护中的谷胱甘肽三硫化物(GSSSG)
[0001]优先权声明
[0002]本申请要求于2020年5月12日提交的美国临时专利申请序列号63/023,686的权益。前述申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本文中记载了在神经保护中(例如，在神经退行性疾病中)和为了降低缺血性损伤的风险时使用谷胱甘肽三硫化物(GSSSG)。该方法可以用于例如降低可能由手术、外伤和降低/损害对神经系统的血流量和/或氧输送的其它病况引起的缺血或低血流量状态对大脑、脊髓和周围神经造成损伤的风险。

技术介绍

[0004]迟发性截瘫是缺血性脊髓损伤(SCI)的破坏性并发症，其可以在胸主动脉和/或腹主动脉手术和脊髓外伤之后发生。虽然缺血性SCI的发病率据报道为约3％，但是超过80％表现为症状的延迟发作(Ullery等人，2011)。虽然迟发性截瘫的机理尚未完全理解，但是研究表明了运动神经元凋亡(Kakinohana等人，2011)和小神经胶质细胞和骨髓源性巨噬细胞(BMDM)的招募在缺血性卒中(Denes等人，2008)和SCI(Bell等人，2013；Donnelly等人，2011；Kigerl等人，2007)中的关键作用。

技术实现思路

[0005]本文中提供了用于在受试者中治疗与神经退行性变相关的病症或降低与神经退行性变相关的病症的风险的方法。所述方法包括对有需要的受试者给予治疗或预防有效量的使用谷胱甘肽三硫化物(GSSSG)的晶体制备的组合物。在一些实施方案中，所述方法包括通过将结晶形式的GSSSG溶解于pH3
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6的盐水中来制备包含GSSSG的组合物。还提供了包含GSSSG的组合物，其用于在受试者中治疗与神经退行性变相关的病症或降低与神经退行性变相关的病症的风险的方法中的用途，例如，通过将结晶形式的GSSSG溶解于pH 3
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6的盐水中来制备的组合物。
[0006]在一些实施方案中，所述病症为缺血后神经元死亡。
[0007]在一些实施方案中，所述病症为慢性脑退行性疾病，例如，多发性梗塞性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病或路易体痴呆。
[0008]在一些实施方案中，所述方法包括在外伤性损伤发生后几分钟至几小时内给予有效量的包含GSSSG的组合物。
[0009]在一些实施方案中，所述方法包括在预定的胸主动脉和/或腹主动脉外科手术之前给予有效量的包含GSSSG的组合物。
[0010]在一些实施方案中，所述方法包括在预定的胸主动脉和/或腹主动脉外科手术之前几小时至几天给予有效量的包含GSSSG的组合物。
[0011]在一些实施方案中，所述方法包括在预定的胸主动脉和/或腹主动脉外科手术之
前2
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24小时和/或1、2、3、4、5、6和/或7天给予有效量的包含GSSSG的组合物。
[0012]除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文中记载了用于本专利技术的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在限制。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均以其整体通过引用并入。在冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。
[0013]本专利技术的其它特征和优点将从以下详细描述和附图以及权利要求中显而易见。
附图说明
[0014]图1A
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图1B为示出经受SCI的小鼠在用单独的GSSSG或DMSO预处理后的BMS(A)和存活率(B)的图。
[0015]图2为显示多硫化物而非Na2S保护SH
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SY5Y细胞免于MPP+诱导的细胞死亡的图。每组N＝4。相对于溶媒，*,**,***,****P<0.05,0.01,0.001,0.0001；P<0.01，对照相对于各处理中的MPP+。
具体实施方式
[0016]过硫化物(R
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S
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SH)和多硫化物(R
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S
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Sn
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S
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R)为包含作为具有六个价电子但不带电荷的硫原子的硫烷硫并且对氧化应激具有保护作用的分子(Akaike等人，2017；Ida等人，2014)。这些分子可以释放H2S，因此这些分子的抗氧化作用或保护作用似乎由H2S和硫烷硫二者来介导。谷胱甘肽三硫化物(GSSSG)为哺乳动物组织中的主要多硫化物物质之一，其由GSSG(谷胱甘肽的代谢产物)与额外的硫烷硫原子构成。
[0017]直到最近，用于制造GSSG化合物的方法包括使用毒性气体或者有产生毒性气体的风险，产生了不稳定或不适合制药用途的化合物。EP 3560947记载了以稳定的晶体形式制造GSSSG的方法。然而，未记载该晶体形式的GSSSG在体内用于神经保护的功效。
[0018]本研究考察了晶体GSSSG在神经保护方面的有益作用，包括在小鼠中对SCI后的神经功能损伤的有益作用。具体地，考察了SCI发作前的GSSSG预处理的作用。取决于病况，患者通常在一定时间(例如，1周)的诊断之后进行主动脉手术，这提供了使用如本文所述的治疗以降低他们术后并发症风险的机会。此外，结果证实了GSSSG对1
‑
甲基
‑4‑
苯基吡啶鎓(MPP+)诱导的神经元(SH
‑
SY5Y细胞)死亡的保护作用。MPP+中毒是帕金森病的体外模型，证明了晶体GSSSG也可以用于神经退行性疾病。
[0019]本文中的结果证明了GSSSG晶体在体内神经保护方面的优异能力。目前的结果显示了GSSSG预处理对SCI后神经功能保持的作用；由于该药物的抗氧化作用，该药物也可以在缺血发作后给药。
[0020]治疗的方法
[0021]本文中描述的方法包括用于在受试者，例如，哺乳动物受试者，例如，人类受试者或非人类兽医受试者中治疗与神经退行性变相关的病症或降低与神经退行性变相关的病症的风险的方法。在一些实施方案中，病症为缺血后神经元死亡。在一些实施方案中，病症为慢性脑退行性疾病(例如，多发性梗塞性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病或路易体痴呆)。通常，该方法包括对需要或已被确定为需要此类治疗的受试者给予治疗有效量的如本文中
所述的包含结晶形式的GSSSG的组合物。
[0022]如在本文中使用的，“治疗”意指改善与神经退行性变相关的病症的至少一种症状。可以使用本文中所述的方法治疗的病况可以与运动控制的丧失、瘫痪或截瘫相关。给予治疗有效量的本文中所述的化合物可以导致改善的运动控制、减轻的瘫痪或截瘫。
[0023]此外，该方法可以导致发生运动控制的丧失、瘫痪或截瘫的风险降低。有发生运动控制的丧失、瘫痪或截瘫的风险的受试者可以包括患有外伤性损伤的那些以及即将进行胸主动脉和/或腹主动脉手术的那些。这些方法可以包括在外伤性损伤发生后几本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在受试者中治疗与神经退行性变相关的病症或降低与神经退行性变相关的病症的风险的方法，所述方法包括对有需要的受试者给予治疗或预防有效量的使用谷胱甘肽三硫化物(GSSSG)的晶体制备的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过将结晶形式的GSSSG溶解于pH 3
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6的盐水中来制备包含GSSSG的组合物。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述病症为缺血后神经元死亡。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述病症为慢性脑退行性疾病。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述慢性脑退行性疾病为多发性梗塞性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病或路易体痴呆。6.根据权利要求1所述的方法，其包括在外伤性损伤发生后几分钟至几小时内给予有效量的包含GSSSG的组合物。7.根据权利要求1所述的方法，其包括在预定的胸主动脉和/或腹主动脉外科手术之前给予有效量的包含GSSSG的组合物。8.根据权利要求7所述的方法，其包括在预定的胸主动脉和/或腹主动脉外科手术之前几小时至几天给予有效量的包含GSSSG的组合物。9.根据权利要求8所述的方法，其包括在所述预定的胸主动脉和/或腹主动脉外科手术之前2
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24小时和/或1、2、3、4、5、6和/或7天给予有效量的包含GSSSG的组合物。10.一种使用谷胱甘肽三硫化物(GSSSG)的晶体制备的组合物，其用于在受试者中治疗与神经退行性变相关的...

【专利技术属性】
技术研发人员：市瀬史，丸谷英三，
申请(专利权)人：总医院公司，
类型：发明
国别省市：