氘代拟肽类化合物及其用途制造技术

氘代拟肽类化合物及其用途。本发明专利技术提供一种具有氘代拟肽类结构的化合物和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于预防和/或治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的用途。本发明专利技术提供的化合物与PF

Deuterated peptide like compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
氘代拟肽类化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及氘代拟肽类化合物以及所述化合物的用途。

技术介绍

[0002]严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS
‑
CoV
‑
2)引起冠状病毒病(COVID
‑
19)全球大流行病。除了疫苗，抗病毒疗法也是应对COVID
‑
19持续威胁的医疗保健应对措施的重要组成部分。2021年11月辉瑞公司宣布抗新冠病毒口服药PAXLOVID可将患严重疾病风险的成年人住院或死亡的几率降低89％，其主要活性成分为PF
‑
07321332，通过抑制3CL蛋白酶来限制病毒繁殖。PAXLOVID目前临床试验剂量为每日两次，每次至少150～250毫克PF
‑
07321332与100毫克利托那韦同时服用。
[0003]该药物化合物存在以下缺陷：1.每天需要服药两次，药物依从性差；2.联合用药增加不良反应风险；3.需要与强效CYP3A4抑制剂利托那韦同时服用，限制其它药物的使用范围。较高的服用剂量和利托那韦本身容易引起多种不良反应，强效CYP酶抑制作用也限制了大量CYP酶代谢底物类药物的使用，给治疗方法带来诸多限制，极大增加患者风险。
[0004]改善药物代谢特性的一个潜在的有吸引力的策略是氘代修饰。氘代技术是通过同位素之间的转换，部分氢原子替换为氘原子，使药物分子理化性质得到改变，该效应被称为同位素效应。在这种方法中，人们试图减慢药物CYP介导的代谢，或者通过用氘原子取代一个或多个氢原子来减少不良代谢产物的形成。氘是氢的一种安全稳定的非放射性同位素。和未用氘原子修饰的药物分子相比，化学性质相同，现有药物的有效性和安全性都已经过验证，基于氢和氘对整个分子的影响微乎其微，不会影响药物的生物化学效力和选择性，最大程度的保留其有效性。
[0005]PAXLOVID药物分子PF
‑
07321332在体内主要由CYP3A4代谢清除。临床前研究显示PF
‑
07321332猴口服生物利用度较低，主要由于口服吸收后强首过效应导致。临床研究中将PAXLOVID中的PF
‑
07321332服用剂量设定较高(150mg/次，每日两次)，需要与强效CYP3A4抑制剂利托那韦同时服用以提高药物在血浆中的暴露量，满足治疗新型冠状病毒疾病的要求。
[0006]药物的氘代修饰是提高药物体内暴露量、降低药物不良代谢产物影响、提高药效的技术手段之一。药物分子中特定位置的氢原子被氘原子取代后，不仅保持药物的原有生物活性和选择性，碳氘键还会明显提高代谢稳定性，延长半衰期。与氘代前的药物相比可以降低用药剂量，提高用药安全性。PF
‑
07321332作为CYP3A4酶代谢底物药物，适合通过氘代修饰改善代谢稳定性和药代动力学特征。
[0007]但是，由于代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短；另一方面，药物分子上某些位置的氢被氘取代也有极大难度。药物适合氘代的位点并
非显而易见的，氘代效果也是不可预期的。因此氘代位点的选择对于改善药物的代谢稳定性以及药效至关重要。合理选择特定位点氘代修饰的情况下，氘赋予的结合强度增加可以积极影响药物的代谢特性，提高药物疗效、安全性和/或耐受性的潜力。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种具有氘代拟肽类结构的化合物及其预防和治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的用途。
[0009]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的氘取代化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构
[0010][0011]其中，
[0012]R1～R
15
各自独立地为氢或氘；
[0013]Y1～Y
14
各自独立地为氢或氘；
[0014]且，R1～R
15
和Y1～Y
14
中至少有一个为氘原子。
[0015]在本专利技术的一个优选实施方案中，R1～R9中3
‑
9个为氘原子；
[0016]优选的R1～R9均为氘原子；
[0017]优选的R1～R9中6个为氘原子；
[0018]优选的R1～R9中3个为氘原子；
[0019]优选的R1～R3或R4～R6或R7～R9为氘原子；
[0020]在本专利技术的一个优选实施方案中，R
10
～R
15
中3
‑
6个为氘原子；
[0021]优选的R
10
～R
15
均为氘原子；
[0022]优选的R
10
～R
15
中3个为氘原子；
[0023]优选的R
10
～R
12
或R
13
～R
15
为氘原子；
[0024]在本专利技术的一个优选实施方案中，Y1～Y
14
中2
‑
14个为氘原子；
[0025]进一步优选的Y
13
～Y
14
为氘原子。
[0026]以下为举例结构，包括但不限于下列结构式化合物或其药学上可接受的盐：
[0027][0028][0029][0030][0031]本专利技术的目的还包括提供制备式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
[0032]本专利技术还提供一种药用组合物，其包含本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0033]本专利技术还提供一种药用组合物，其包含本专利技术所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0034]本专利技术的目的还包括提供本专利技术所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的药物中的用途。
[0035]在一些实施例中，所述RNA病毒感染相关的疾病为COVID
‑
19。
[0036]本专利技术的目的还包括提供一种预防和治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或本专利技术所述药物组合物。
[0037]本专利技术的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，可联合其他相关药物组合施用。
[0038]在一些实施例中，所述相关药物为CYP抑制剂。
[0039]定义
[0040]除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”或“可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的氘代化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构其中，R1～R
15
各自独立地为氢或氘；Y1～Y
14
各自独立地为氢或氘；且，R1～R
15
和Y1～Y
14
中至少有一个为氘原子。2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1～R9中3
‑
9个为氘原子；优选的R1～R9均为氘原子；优选的R1～R9中6个为氘原子；优选的R1～R9中3个为氘原子；优选的R1～R3或R4～R6或R7～R9为氘原子。3.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
10
～R
15
中3
‑
6个为氘原子；优选的R
10
～R
15
均为氘原子；优选的R
10
～R
15
中3个为氘原...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晓伟，梁敏，张豪豪，高娜，郭小丰，淡墨，赵杰，何影，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：