一种肽基铂类自组装纳米前药及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种肽基铂类自组装纳米前药及其制备方法和应用；前药为轴向配体中含有色氨酸二肽的四价铂配合物，能在水性介质中自组装形成纳米结构；本发明专利技术还提供了所述的铂类纳米前药的制备方法，其制备条件温和、操作简单，适合工业化生产。纳米前药具有肿瘤微环境响应性，用于肿瘤治疗能够促进铂类药物对肿瘤组织的选择性蓄积以及肿瘤细胞内的可控释放，组装基元色氨酸为人体必需氨基酸之一，参与机体蛋白质合成和代谢调节，降解产物均为人体内源性物质，应用于肿瘤治疗可提高对肿瘤生长的抑制效果，并显著减低铂类药物的毒副作用。并显著减低铂类药物的毒副作用。并显著减低铂类药物的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种肽基铂类自组装纳米前药及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其是涉及一种肽基铂类自组装纳米前药及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]二价铂类药物(如顺铂、卡铂、奥沙利铂)具有很强的广谱抗癌活性,主要是通过破坏肿瘤细胞的DNA、抑制复制和诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，目前已被广泛用于多种恶性肿瘤的临床治疗。但是该类药物具有溶解度低、稳定性差的理化特征，且对肿瘤组织缺乏选择性，极易导致肾毒性、神经毒性和骨髓抑制等严重副作用的发生，以及先天和获得性耐药性的影响，严重限制其临床疗效以及应用。
[0003]近年来，药物前体技术在改善铂类药物的理化特性以及降低毒副作用等方面提供了新的解决途径。相对于二价铂配合物Pt(II)，增加两个轴向配体所形成的四价铂前体配合物Pt(IV)具有较低的反应活性和毒副作用，进入肿瘤细胞后，在胞内还原介质如抗坏血酸、蛋氨酸、谷胱甘肽等作用下可脱落轴向配体转化成具有细胞毒性的Pt(II)结构，从而产生细胞杀伤作用。然而，铂类小分子前体药物在人体内同样存在代谢速度快、病灶部位蓄积能力差以及易产生耐药性等局限性。
[0004]基于各种载体材料所构筑的纳米载药系统在实现化疗药物的体内有效运输方面显示出极具潜力的应用价值和开发前景。其可携载药物克服生理及病理屏障，实现对肿瘤组织、细胞的有效富集，完成持续、可控和靶向递送，进而达到增强治疗效果、降低不良反应的目的。然而铂类小分子属于油水均难溶性的金属药物，对多数药物载体的亲和性弱，有效负载量有限。因此，需要对现有铂类药物进行结构改造，开发抗肿瘤活性高、毒副作用小、对肿瘤组织选择性强、释放可控的新型多功能铂类前体药物，以提高该类药物的临床应用潜力。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种肽基铂类自组装纳米前药及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术采用的技术方案是：一种肽基铂类自组装纳米前药，其特征在于轴向配体中含有色氨酸二肽的四价铂配合物。
[0007]优选地，结构如式1所示：
[0008][0009]其中，R1、R2、R3、R4单独的和/或组合的选自：Cl、NH3、
[0010]优选地，自组装纳米前药具有式II
‑
IV中任一所示结构；
[0011][0012][0013][0014]优选地，前药能够在水性介质中自组装成粒径为10
‑
1000nm的纳米结构,优选为20
‑
200nm。
[0015]肽基铂类前药的制备方法，包括如下步骤：将二价铂配合物Pt(II)用氯代琥珀酰亚胺氧化为羟基四价铂配合物Pt(IV)，然后在TBTU、三乙胺催化作用下，与含有色氨酸二肽基元的寡肽缩合得到肽基铂类前药。
[0016]制备自组装纳米前药的方法，将肽基铂类前药溶于第一溶剂中，得到有机相A；将有机相A与水相B混合得到混合溶液C；去除混合溶液C中的第一溶剂，得到单分散的纳米前药。
[0017]第一溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜和N，N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或至少两种的混合物；优选地，所述第一溶剂为丙酮和/或乙醇；
[0018]水相B为纯化水、注射用水、HEPES缓冲液、Tris缓冲液或PBS缓冲液；优选地，所述水相B为注射用水或HEPES缓冲液；优选地，所述水相B的pH值调节为7.0
‑
7.8。
[0019]优选地，水相B与有机相A混合时体积比为1
‑
100:1，优选为1
‑
40:1。
[0020]优选地，混合溶液C中的溶剂去除方法为减压蒸发法、高速离心法、透析法或超滤法；优选地，采用减压蒸发法去除混合溶液C中的溶剂。
[0021]肽基铂类自组装纳米前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0022]本专利技术具有的优点和积极效果是：本专利技术所述肽基自组装纳米前药具有肿瘤微环境响应性，用于肿瘤治疗能够促进铂类药物对肿瘤组织的选择性蓄积以及肿瘤细胞内的可控释放，从而提高对耐药肿瘤生长的抑制效果；同时可以避免活性二价铂配合物在血液循
环中的过早释放，从而降低毒副作用；另外具有良好的生物相容性和安全性，组装基元色氨酸为人体必需氨基酸之一，参与机体蛋白质合成和代谢调节，降解产物均为人体内源性物质，应用于肿瘤治疗可显著减低铂类药物的毒副作用；纳米前药制备条件温和、操作简单，生产过程不涉及有害溶剂等，适合工业化生产。
附图说明
[0023]图1为本专利技术实施例4中所制备纳米前药的透射电子显微镜形态照片；
[0024]图2为本专利技术实施例4中所制备纳米前药的粒度分布图；
[0025]图3为本专利技术实施例5中所制备纳米前药的粒度分布图；
[0026]图4为本专利技术实施例6中所制备纳米前药的粒度分布图；
[0027]图5为本专利技术实施例4中所制备纳米前药的活性成分释放曲线；
[0028]图6为本专利技术实施例4中所制备纳米前药的体内抗肿瘤药效评价；
[0029]图7为本专利技术实施例4中所制备纳米前药的体内安全性评价的体重变化；
[0030]图8为本专利技术实施例4中所制备纳米前药的体内安全性评价的组织切片H&E染色。
具体实施方式
[0031]下面结合附图对本专利技术的实施例做出说明。
[0032]本专利技术提供一种肽基铂类自组装纳米前药及其制备方法和应用。肽基铂类前药轴向配体中含有色氨酸二肽的四价铂配合物，结构如式1所示，
[0033][0034]其中，R1、R2、R3、R4单独的和/或组合的选自：Cl、NH3、
[0035]肽基铂类自组装纳米前药具有式II
‑
IV中任一所示结构；
[0036][0037][0038][0039]前药分子结构中的色氨酸二肽基元可提供芳香性吲哚环作为组装基元，通π
‑
π堆积作用驱动铂配合物在水性介质中自组装形成稳定的单分散纳米结构。
[0040]肽基铂类前药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将二价铂配合物Pt(II)用氯代琥珀酰亚胺氧化为羟基四价铂配合物Pt(IV)，然后在TBTU、三乙胺催化作用下，与含有色氨酸二肽基元的寡肽缩合得到肽基铂类前药。
[0041]制备得到的肽基铂类前药自组装成纳米结构；前药能够在水性介质中自组装成粒径为10
‑
1000nm的纳米结构,优选为20
‑
200nm。自组装方法如下：
[0042]将制得的肽基铂类前药溶于第一溶剂中，得到有机相A；第一溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜和N，N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或至少两种的混合物；优选地，所述第一溶剂为丙酮和/或乙醇；
[0043]将有机相A与水相B混合得到混合溶液C；水相B为纯化水、注射用水、HEPES缓冲液、Tris缓冲液或PBS缓冲液；优选地，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肽基铂类自组装纳米前药，其特征在于：轴向配体中含有色氨酸二肽的四价铂配合物。2.根据权利要求1所述的肽基铂类自组装纳米前药，其特征在于：结构如式I所示：其中，R1、R2、R3、R4单独的和/或组合的选自：Cl、NH3、3.根据权利要求2所述的肽基铂类自组装纳米前药，其特征在于具有式II
‑
IV中任一所示结构；4.根据权利要求1
‑
3中任一所述的肽基铂类自组装纳米前药，其特征在于：前药能够在水性介质中自组装成粒径为10
‑
1000nm的纳米结构,优选为20
‑
200nm。5.根据权利要求1
‑
4中任一所述的肽基铂类前药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将二价铂配合物Pt(II)用氯代琥珀酰亚胺氧化为羟基四价铂配合物Pt(IV)，然后在TBTU、三乙胺催化作用下，与含有色氨酸二肽基元的寡肽缩合得到肽基铂类前药。6.制备权利要求1
‑
4中任一所述的肽基铂类自组装纳米前药的方法，其特征在于：将制得的肽基铂类前药溶于第一溶剂中，得到有机相A；将有机相A与水相B混...

【专利技术属性】
技术研发人员：石凯，毕洪书，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：