本发明专利技术涉及制备通式１的化合物和它们的药学可接受的盐，以及这种方法的有用的中间体的方法。其中Ｒ↑［３］在此文中定义。本发明专利技术的式１化合物为可用于治疗各种的细菌和原生动物感染的抗菌剂。本发明专利技术还涉及含有通过本发明专利技术方法制备的化合物的组合物，以及通过给予这种化合物治疗细菌和原生动物感染的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的
技术介绍
本专利技术涉及可有效用于哺乳动物，包括人，以及鱼类和鸟类的作为抗菌剂和抗原虫药的C-4″取代的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(在下文中指“氮杂物”)衍生物的制备方法。本专利技术还涉及在制备目标氮杂物的方法中的目标氮杂物的稳定中间体的制备方法，以及中间体的结晶盐。本专利技术还涉及含有按照目标方法制成的新化合物的药物组合物，和通过给予需要这种治疗的哺乳动物，鱼类和鸟类以按照目标方法制造的新化合物来治疗哺乳动物，鱼类和鸟类的细菌感染和原生动物感染的方法。已知大环内酯类抗生素可有效用于治疗哺乳动物，鱼类和鸟类的广谱性的细菌感染和原生动物感染。这种抗生素包括各种红霉素A的衍生物例如可商购的阿齐红霉素，参见美国专利4,474,768和4,517,359，其中两者都在此整体引入作为参考。如同阿齐红霉素及其它大环内酯类抗生素，本专利技术的大环内酯化合物具有如下所述的抗各种细菌感染和原生动物感染的有效的活性。目标氮杂物在商业规模上的产生存在一些困难，包括但不限于，较低的产率和一些合成中间体的不稳定性，以及不希望的杂质的存在。本专利技术概述本专利技术涉及一种通式1的化合物或其药学可接受的盐的制备方法， 包括将通式2的化合物 与式HNR8R15的胺在包含异丙醇的有机溶剂中反应；其中反应在至少约40℃的温度下进行；其中R3为-CH2NR8R15；R8为C1-C10烷基；且R15为H或C1-C10烷基。在本方法的一种优选实施方案中，R8为丙基且R15为H。在特别优选的实施方案中，R8为正丙基且R16为H。在特别优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇。在另一优选实施方案中，本专利技术涉及一种通过式2的化合物与正丙胺在包含异丙醇的有机溶剂中反应制备式1a的化合物或其药学可接受的盐的方法； 其中反应在至少约40℃的温度下进行。在其特别优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇。应当注意，在此使用的术语“溶液”和“混合物”，除非另有陈述，可不考虑其组分的分散状态而互换地使用。在此使用的短语“包含异丙醇的有机溶剂”，除非另有陈述，是指一种非水溶剂或非水溶剂的混合物，其中至少一种溶剂为异丙醇。在本申请中的，术语“通式1的化合物”包括式1的化合物和式1a的化合物。对于在此申请的方法的全部实施方案和优选实施方案，通式1a的化合物为通式1的化合物的特别优选的实施方案。在此描述的方法的一个实施方案中，温度小于约95℃，且在上述方法的一个优选实施方案中，温度小于约80℃。在上述方法的一个更优选实施方案中，温度为从约50℃至约76℃。在上述方法的一个特别优选实施方案中，温度为从约50℃至约55℃。在此描述的方法的一个优选实施方案中，反应在大气压力左右进行。在本申请中，术语“大气压”是指在特定高度在正常气象学的大气压力范围之内的压力，而术语“高压”是指高于大气压的压力。在此描述的方法的另一实施方案中，反应在高压下进行。在本专利技术的另一实施方案中，除了异丙醇以外可能存在三乙胺。除了申请者的优选实施方案，通式2的化合物与胺反应制造通式1的化合物的过程可以在不包含异丙醇的溶剂中成功地进行。因此，本专利技术还涉及一种在有机溶剂中通过通式2的化合物与通式HNR8R15的胺反应制备通式1的化合物的方法，其中溶剂选自苯甲醇，丙酮，甲基异丁基酮，DMSO，叔丁醇，正丁醇，二异丙基醚，MTBE和DMF的混合物，和它们的组合，其中反应在至少约40℃的温度下进行。反应可能在高压下进行，优选在大气压左右进行。在上述方法的另外的实施方案中，通过加入催化量的路易斯酸加速反应。在上述方法的一个实施方案中，路易斯酸为一种试剂例如溴化镁，碘化钾，高氯酸锂，高氯酸镁，四氟硼酸锂，吡啶的盐酸盐，或碘化四丁铵。优选，路易斯酸为溴化镁。在此描述的方法的一个实施方案中，胺的摩尔量至少约为通式2的化合物的摩尔量的五倍。在此描述的方法的另一个实施方案中，异丙醇中胺的浓度至少约为5摩尔浓度。在一个特别优选的实施方案中在异丙醇中正丙胺的浓度为大约6-7摩尔浓度。在上述方法一个实施方案中，通式2的化合物与胺至少反应约24小时。在上述方法的一个优选实施方案中，胺的摩尔量至少约为通式2的化合物的摩尔量的五倍，且通式2的化合物与胺至少反应约24小时。在上述方法的一个更优选实施方案中，温度为从约50℃至约80℃。在上述方法的一个更优选实施方案中，胺的摩尔量为通式2的化合物的摩尔量的大约二十倍，在异丙醇中胺的浓度为大约6摩尔浓度，且通式2的化合物与胺在约50℃至约55℃的温度下至少反应约24小时。在此描述的方法的另一实施方案进一步地包括通式1的化合物的结晶的游离碱形式。在一个实施方案中通式1化合物的结晶游离碱形式是从含水溶剂的混合物中结晶的。在上述方法的一个优选实施方案中，含水溶剂的混合物包括水和一种非水溶剂(选自甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮)。在另一实施方案中通式1的化合物的游离碱形式是从有机(C6-C10)烷烃溶剂或这种有机烷烃溶剂的混合物中结晶的。在上述方法的优选实施方案中，通式1的化合物是通过将化合物与烷烃溶剂一起加热，随后冷却以实现结晶的。在上述方法的优选实施方案中，有机(C6-C10)烷烃溶剂选自庚烷或辛烷，最优选庚烷。在另一实施方案中，如下所述，游离碱可以从通式1的化合物的酸加成盐制备。应当理解在此使用的“烷烃”，除非另有陈述，包括具有直链，环状或支链部分的饱和一价烃类，或它们的混合物。在此描述的方法的另外的实施方案中，通式1的化合物的酸加成盐是在与水可混溶溶剂中通过用包括一种酸的溶液处理通式1的化合物制备的。在上述方法的优选实施方案中，向包括通式1化合物和水的溶液中加入酸溶液。在上述方法的更优选实施方案中，酸为磷酸，L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸。在其特别优选的实施方案中，酸为磷酸。在上述方法的另一更优选实施方案中，溶剂包括乙醇。在上述方法的另一优选实施方案，上述方法进一步地包含分离通式1化合物的酸加成盐。在一实施方案中，在此描述的方法制造一种通式1的化合物，其纯度至少为90％，更优选纯度至少95％，且最优选纯度至少98％。特别是，本专利技术的方法制造的通式1的化合物具有适合于通式1化合物用于肠胃外给药的制剂制备中的纯度。肠胃外制剂的规格质量要求是本领域已知的，例如溶液中用于无菌和除去热原质的制剂的特殊纯度和微粒大小(见Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，第十八版，Gennaro，ed.(1990)，第1545-1580页。在上述方法的另一更优选实施方案中，上述方法进一步地包含在水和一种非极性溶剂的混合物中用一种碱处理通式1化合物的酸加成盐，以得到通式1化合物的游离碱形式。在上述方法的更优选实施方案中，碱为二元的碳酸盐，且在特别优选的实施方案中，该二元碳酸盐为碳酸钾。在其另一更优选的实施方案中非极性溶剂为二氯甲烷。在另一优选实施方案中，该方法进一步地包括结晶如上所述的通式1化合物的游离碱形式，且其中涉及如上所述的另一实施方案。本专利技术还涉及一种通式2的化合物的制备方法，包括(a)将通式3的化合物的游离碱形式 与锍甲基叶立德(sulfonium methylide)离子反应；(b)用含水弱酸终止步骤(a本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备通式１的化合物或其药学可接受的盐的方法，包括： ＊＊＊ １ 将通式２的化合物： ＊＊＊ ２ 与式ＨＮＲ↑［８］Ｒ↑［１５］的胺在包含异丙醇的有机溶剂中反应； 其中反应在至少约４０℃的温度下进行； 其中： Ｒ↑［３］为－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［１５］； Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；且 Ｒ↑［１５］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C斯卡拉沃诺斯，JL图克尔，L魏，KP小玛洪，PD哈曼，JT尼格里，RS莱纳，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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