4′-取代的核苷制造技术

本发明专利技术涉及其中Ｂ表示式（Ｂ１）的９－嘌呤基Ｂ１或式（Ｂ２）的１－嘧啶基Ｂ２、其中各符号如说明书所定义的式（Ⅰ）核苷衍生物及其可药用的盐的用途，其用于治疗受丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）介导的疾病和制备用于这类治疗的药物，还涉及含有这类化合物的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的核苷衍生物。确切而言，本专利技术涉及嘌呤与嘧啶核苷衍生物作为亚基因组丙型肝炎病毒(HCV)RNA复制抑制剂的用途和含有这类化合物的药物组合物。丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因。被HCV感染的患者面临发展为肝硬化和随后的肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。目前仅有两种经过批准的疗法可用于治疗HCV感染(R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999，19，35)。它们是干扰素-α单一疗法和近期的核苷类似物利巴韦林(Virazole)与干扰素-α的联合疗法。很多被批准用于治疗病毒感染的药物是核苷或核苷类似物，大多数这些核苷类似物药物在转化为对应的三磷酸酯之后，通过抑制病毒聚合酶可抑制病毒的复制。这种向三磷酸酯的转化通常受到细胞激酶的介导，因此仅仅使用基于细胞的测定法才可方便地对作为HCV复制抑制剂的核苷进行直接评价。但对于HCV，缺乏真正的基于细胞的病毒复制测定法或动物感染模型。丙型肝炎病毒属于黄病毒家族。它是一种RNA病毒，编码大型多蛋白的RNA基因组在加工后可产生必要的复制机构，以确保子代RNA的合成。据信大多数被HCV RNA基因组编码的非结构性蛋白质都参与RNA的复制。Lohmann等人(V.Lohmann等人，Science，1999，285，110-113)已经描述了人肝细胞瘤(Huh7)细胞系的构建，其中亚基因组HCV RNA分子被引入并且显示可高效复制。据信RNA在这些细胞系中的复制机理等同于全长HCV RNA基因组在被感染的肝细胞中的复制。用于分离这些细胞系的亚基因组HCV cDNA克隆体已经成为开发用于鉴别核苷类似物HCV复制抑制剂、基于细胞的测定法的基础。式I化合物已显示是亚基因组丙型肝炎病毒在肝细胞瘤细胞系中复制的抑制剂。这些化合物具有作为用于治疗人类HCV感染的有效抗病毒药物的潜力。本专利技术涉及式I化合物及其可药用盐用于治疗受丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病或者用于制备用于这类治疗的药物的用途， 其中，R 是氢或-nH，且n是1、2或3；R1是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氰基、叠氮基、肟基甲基、烷氧基亚氨基甲基、卤素、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、叠氮基烷基、氨基甲基、烷基氨基甲基、二烷基氨基甲基或杂环基；R2是氢、羟基、氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤素、氰基或叠氮基；R3和R4是氢、羟基、烷氧基、卤素或羟基烷基，条件是R3和R4至少有一个是氢；或者R3和R4一起代表＝CH2或＝N-OH，或者R3和R4都代表氟；X是O、S或CH2；B表示式B1的9-嘌呤基， 其中，R5是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、NHR8、卤素或SH；R6是羟基、NHR8、NHOR9、NHNR8、-NHC(O)OR9’或SH；R7是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、NHR8、卤素、SH或氰基；R8是氢、烷基、羟基烷基、芳基羰基或烷基羰基；R9是氢或烷基；R9’是烷基；或B表示式B2的1-嘧啶基， 其中，Z是O或S；R10是羟基、NHR8、NHOR9、NHNR8、-NHC(O)OR9’或SH；R11是氢、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基或卤素；R8、R9和R9’如上所定义。在其中R是磷酸酯基-nH的化合物中，n优选为1。磷酸酯基可以是稳定化的一磷酸酯前体药物或其它在体内施用时能够提供其中R是一磷酸酯的化合物的可药用的离去基团的形式。这些“前核苷酸”能够提高母体核苷酸的性质如活性、生物利用度或稳定性。能够代替磷酸酯部分中的一个或多个氢的取代基的实例在C.R.Wagner等人，Medicinal Research Reviews，2000，20(6)，417或R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research 1995，27，1中述及。这类前核苷酸包括烷基与芳基磷酸二酯、类固醇磷酸二酯、烷基与芳基磷酸三酯、环状烷基磷酸三酯、cyclosaIigenyl(CycloSal)磷酸三酯、S-酰基-2-硫代乙基(SATE)衍生物、二硫代乙基(DTE)衍生物、新戊酰氧基甲基磷酸酯、对-酰氧基苄基(PAOB)磷酸酯、甘油脂质(glycerolipid)磷酸二酯、糖基脂质(glycosyl lipid)磷酸三酯、二核苷基磷酸二酯、二核苷磷酸三酯、二氨基磷酸酯、环状氨基磷酸酯、氨基磷酸一酯和氨基磷酸二酯。本专利技术还包括母体核苷的前体药物或生物前体，它们在体内被转化为其中R是氢或者R2、R3和R4至少有一个是羟基的式I化合物。优选的前体药物衍生物包括羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、正丙基、正丁基或叔丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；磺酸酯如烷基磺酰基或芳基磺酰基(例如甲磺酰基)；氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)，或其可药用的盐。制备是按照本领域已知的方法进行的，例如从有机化学教科书(例如J.March(1992)，″高等有机化学反应、机理和结构″，第四版.John Wiley & Sons)获知的方法。本文所用的术语“烷基”表示含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。优选地，术语“烷基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烃基。最优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。烷基可以是未取代的或取代的。取代基选自环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基和环烷基羰基中的一个或多个。本文所用的术语“环烷基”表示任选被取代的含有3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。本文所用的术语“烷氧基”表示任选被取代的直链或支链烷基-氧基，其中“烷基”部分如上所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的异构体。本文所用的术语“烷氧基烷基”表示与如上所定义的烷基键合的如上所定义的烷氧基。实例有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它们的异构体。本文所用的术语“链烯基”表示未取代或取代的烃链基团，其具有2至7个碳原子、优选2至4个碳原子，并且具有一个或两个烯属双键、优选一个烯属双键。实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。本文所用的术语“炔基”表示未取代或取代的烃链基团，其具有2至7个碳原子、优选2至4个碳原子，并且具有一个或可能的话两个叁键、优选一个叁键。实例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。本文所用的术语“羟基烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、3或多个氢原子被羟基取代。实例有羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基等。本文所用的术语“卤代烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用的盐的用途，其用于治疗受丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）介导的疾病和用于制备用于这类治疗的药物，＊＊＊Ⅰ其中，Ｒ是氢或－［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ］↓［ｎ］Ｈ，且ｎ是１、２或３；Ｒ↑［１］是烷基、链 烯基、炔基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氰基、叠氮基、肟基甲基、烷氧基亚氨基甲基、卤素、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、叠氮基烷基、氨基甲基、烷基氨基甲基、二烷基氨基甲基或杂环基；Ｒ↑［２］是氢、羟基、 氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤素、氰基或叠氮基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是氢、羟基、烷氧基、卤素或羟基烷基，条件是Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］至少有一个是氢；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起代表＝ＣＨ↓［２］或＝Ｎ－ＯＨ，或者　 　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］都代表氟；Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］；Ｂ表示式Ｂ１的９－嘌呤基，＊＊＊Ｂ１其中，Ｒ↑［５］是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、ＮＨＲ↑［８］、卤素或ＳＨ；Ｒ↑［６］是羟 基、ＮＨＲ↑［８］、ＮＨＯＲ↑［９］、ＮＨＮＲ↑［８］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［９’］或ＳＨ；Ｒ↑［７］是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、ＮＨＲ↑［８］、卤素、ＳＨ或氰基；Ｒ↑［８］是氢、烷基、羟基烷基、芳基羰基或烷基羰基；　 　Ｒ↑［９］是氢或烷基；Ｒ↑［９’］是烷基；或Ｂ表示式Ｂ２的１－嘧啶基，＊＊＊Ｂ２其中，Ｚ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１０］是羟基、ＮＨＲ↑［８］、ＮＨＯＲ↑［９］、ＮＨＮＲ↑［８］、－ＮＨＣ（Ｏ ）ＯＲ↑［９’］或ＳＨ；Ｒ↑［１１］是氢、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基或卤素；Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［９’］如上所定义。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RR德沃斯，CJ霍布斯，WR蒋，JA马丁，JH梅里特，I纳杰拉，真间信雄，卓夫佃，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]