本发明专利技术涉及由式Ｉ代表的二苯并薁化合物以及它们的药物制剂，用于在哺乳动物有肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）和白介素１（ＩＬ－１）过度分泌的疾病和病症中抑制这些介质。本发明专利技术的化合物还证明有止痛作用，可以用于减轻疼痛。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的1-硫杂二苯并薁衍生物、它们的药理学上可接受的盐、溶剂化物与前体药物形式、它们的制备方法和它们的抗炎作用、特别是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与白介素-1(IL-1)的产生的抑制作用和它们的止痛作用。
技术介绍
迄今，在文献中已经描述过在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的1-硫杂二苯并薁(Cagniant P.和Kirsch G.，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283638-686)。不过根据我们的知识和可以得到的文献数据，迄今还没有描述过通式I的1-硫杂二苯并薁衍生物和任何可能的它们的制备方法。也不知道1-硫杂二苯并薁具有抗炎作用。1975年，TNF-α被定义为体外与体内导致肿瘤坏死的内毒素诱导的血清因子(Carswell E.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院院报)1975，723666-3670)。除了抗肿瘤活性以外，TNF-α还具有若干其他生物活性，它们在生物体内环境稳定以及病理生理学条件中都是重要的。TNF-α的主要来源是单核细胞-巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞。抗TNF-α抗体(cA2)在类风湿性关节炎(RA)患者的治疗中有效这一发现(Elliott M.等，Lancet(柳叶刀)1994，3441105-1110)增强了人们找到新的TNF-α抑制剂的兴趣，作为可能的有效的RA药物。类风湿性关节炎是以不可逆的关节病理改变为特征的自体免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗剂还可应用于若干病理条件和疾病，例如脊椎炎、骨关节炎、痛风与其他关节炎症、脓毒病、脓毒病性休克、中毒性休克综合征、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、红斑狼疮、硬皮病、哮喘、恶病质、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、肺纤维变性、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、病毒感染和AIDS。在TNF-α或其受体基因灭活的小鼠体内实验中得到了TNF-α的生物学重要性证据。这样的动物耐受胶原诱导的关节炎(Mori L.等，J.Immunol.(免疫学杂志)1996，1573178-3182)和内毒素诱导的休克(Pfeffer K.等，Cell(细胞)1993，73457-467)。在TNF-α水平增加的动物实验中，出现慢性炎性多关节炎(Georgopoulos S.等，J.Inflamm.(炎症杂志)1996，4686-97；Keffer J.等，EMBO J.(欧洲分子生物学组织杂志)1991，104025-4031)，这被TNF-α产生的抑制剂所减轻。这类炎性与病理条件的治疗通常包括非固醇类抗炎药物的应用，不过在严重情况下给以金盐、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述药物对症治疗，不会终止病理过程。已经建立起类风湿性关节炎治疗中的新方法，例如基于替尼达普、来氟米特、环孢菌素、FK-506和中和TNF-α活性的生物分子。目前，市场上可以得到名为etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF受体的融合蛋白和名为infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠与人嵌合单克隆抗体。除了RA疗法以外，etanercept和infliximab也被证实用于克罗恩氏病的治疗(Exp.Opin.Inyest Drugs 2000，9，103)。在RA疗法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因为IL-1代表细胞调节、免疫调节和病理生理条件(例如炎症)中的重要细胞因子(Dinarello C.A.等，Rev.Infect.Disease(感染性疾病评论)，1984，651)。已知IL-1的生物活性是T细胞的活化、体温上升的诱导、前列腺素或胶原酶分泌的刺激、嗜中性白细胞的趋化性和血浆铁水平的降低(Dinarello C.A.，J.Clinical Immunology(临床免疫学杂志)，1985，5287)。已知IL-1可以与两种受体结合IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在细胞内传递信号，而IL-1RII存在于细胞表面，在细胞内不传递信号。由于IL1-RII与IL-1和IL1-RI都结合，因此它能够充当IL-1作用的负性调节剂。除了所提到的信号传递调节机理以外，细胞内存在另一种天然的IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)。这种蛋白质与IL-1RI结合，但是不传递任何信号。它在信号传递抑制中的效力不大，因此它的浓度必须比IL-1高500倍，才能中断信号传递。临床上试验了重组人IL-1ra(Amgen)(Bresnihan B.等，Arthrit.Rheum.(类风湿性关节炎)1996，3973)，所得结果证明472名RA患者症状对于安慰剂而言有所改善。这些结果说明IL-1活性抑制在疾病治疗中的重要性，例如RA，其中IL-1的产生被抑制了。由于TNF-α与IL-1的协同作用，二苯并薁可以用于治疗与TNF-α与IL-1分泌增加有关的病症与疾病。根据已知和既定的现有技术，代表本专利技术主题的1-硫杂二苯并薁化合物、它们的药理学上可接受的盐、水合物、前体药物形式和包含它们的药物制剂迄今尚未被描述过。而且，还没有代表本专利技术主题的化合物被描述为抗炎物质或TNF-α与IL-1分泌的抑制剂或止痛剂。
技术实现思路
本专利技术涉及由通式I代表的化合物、即1-硫杂二苯并薁衍生物，涉及由通式I代表的化合物的药理学上可接受的盐和溶剂化物 其中X可以代表CH2或杂原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR13，其中R13表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基或芳基磺酰基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地代表可以是氢、卤素(氟、氯或溴)的取代基；或C1-C7烷基、烯基、芳基或杂芳基；或者可以代表不同的基团卤代甲基、羟基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、C1-C7烷基磺酰基、氰基、氨基、一-与二-C1-C7取代的胺、羧基衍生物(C1-C7羧酸与它们的酸酐、C1-C7未取代的、一-、二-取代的酰胺、C1-C7烷基或芳基酯)、羰基的C1-C7衍生物(C1-C7烷基或芳基羰基)，R10可以代表取代基，例如C2-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、芳基或杂芳基、C1-C15卤代烷基、C1-C15羟基烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C3-C15烷基羰基、C2-C15烷基羧酸、C2-C15烷基酯、C1-C15烷基磺酰基、C1-C15烷基芳基磺酰基、芳基磺酰基和由下列通式代表的C1-C15烷基胺-(CH2)n-A其中n表示1-15，一个或多个亚甲基可以被氧或硫原子取代，A代表五-或六-元饱和或不饱和的环，所述环具有一个、两个或三个杂原子，或 其中R11和R12彼此独立地代表氢、C1-C7烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，或具有1-3个杂原子的杂环。本专利技术所用术语是如下所述定义的，另有指定除外。“烷基”表示一价烷烃(烃)，由此衍生出原子团，它可以是直链的、支链的或环状的烃，或直链与环状烃以及支链与环状烃的组合。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式Ⅰ代表的二苯并＊衍生物、它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物 ＊＊＊ Ⅰ 其特征在于 Ｘ可以代表ＣＨ↓［２］或杂原子，例如Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］或ＮＲ↓［１３］，其中Ｒ↓［１３］表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、芳基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基或芳基磺酰基，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］彼此独立地代表可以是氢、卤素（氟、氯或溴）的取代基；或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、烯基、芳基或杂芳基；或者可以代表不同的基团：卤代甲基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基或芳氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷硫基或芳硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基磺酰基、氰基、氨基、一－与二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］取代的胺、羧基衍生物（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］羧酸与它们的酸酐、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］未取代的、一－、二－取代的酰胺、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或芳基酯）、羰基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］衍生物（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或芳基羰基），Ｒ↓［１０］可以代表取代基，例如：Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］炔基、芳基或杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］羟基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷硫基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１５］烷基羰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］烷基羧酸、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］烷基酯、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基芳基磺酰基、芳基磺酰基和由下列通式代表的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基胺 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａ 其中 ｎ表示１－１５， 一个或多个亚甲基可以被氧或硫原子取代， Ａ代表五－或六－元饱和或不饱和的环，所述环具有一个、两个或三个杂原子，或 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］彼此独立地代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，或具有１－３个杂原子的杂环。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M默塞普，M梅斯奇，D佩斯奇，Z祖帕诺维奇，B哈瓦科奇，
申请(专利权)人：普利瓦药物工业公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。