式（１）、（２）或（３）或其１０，１１－脱水形式的化合物，其中Ｒ↓［ａ］是Ｈ或ＯＨ；Ｒ↓［ｂ］是Ｈ或卤素；Ｒ↓［ｃ］是Ｈ或保护基团；Ｒ↓［ｄ］是甲基；未取代的烷基（３－１０Ｃ）；取代的烷基（１－１０Ｃ）；取代或未取代的链烯基（２－１０Ｃ）；取代或未取代的炔基（２－１０Ｃ）；取代或未取代的芳基（４－１４Ｃ）；取代或未取代的芳烷基（５－２０Ｃ）；取代或未取代的芳基链烯基（５－２０Ｃ）；取代或未取代的芳基炔基（５－２０Ｃ）；取代或未取代的酰氨基芳烷基（５－２０Ｃ）；取代或未取代的酰氨基芳基链烯基（５－２０Ｃ）；或取代或未取代的酰氨基芳基炔基（５－２０Ｃ）；Ｒ↓［ｅ］是Ｈ或保护基团或单－或二取代的氨基羰基；Ｒ↓［ｆ］是Ｈ；取代或未取代的烷基（１－１０Ｃ）、取代或未取代的链烯基（１－１０Ｃ）；取代或未取代的炔基（１－１０Ｃ）；取代或未取代的芳基（４－１４Ｃ）；取代或未取代的芳烷基（５－２０Ｃ）；或－ＯＲ↓［ｆ］可被－Ｈ取代；Ｚ和Ｙ之一是Ｈ，另一个是ＯＨ或保护的ＯＨ，或氨基，单－或二烷基氨基，保护的氨基，或氨基杂环或Ｚ和Ｙ合起来是＝Ｏ、＝ＮＯＨ或衍生的肟；包括任何其药物学上可接受的盐和任何立体异构形式，及其立体异构形式的混合物，是抗微生物剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及扩大红霉素样抗生素清单的抗菌化合物。更具体的，本专利技术涉及含有至少在C-13的取代基处修饰的红霉内酯核的大环内酯抗生素。
技术介绍
人们认识到获得对现在已知的抗生素化合物的抗性的微生物菌株数量递增，是对公众健康的一种威胁。随着这些化合物的使用激增，用于治疗各式各样微生物引起的病情的选择需要也越来越大。对于抗微生物化合物的更大需要超过了人类感染的治疗，并扩展到保存食物和其他易腐货物的需要。新的抗生素对于抗性植物和动物也是必需的，并且对会受到微生物腐蚀的物质提供保护。因此，明显需要扩大能提供多方面防御不良微生物活动的化合物的武库。1998年3月12日出版的WO98/09978(在此引入以供参考)公开了红霉素的修饰形式，它们在3-位没有克拉定糖，在大环内酯环的9-12位用各种方法衍生。类似的，1998年5月12日提交的美国专利号5,750,510(在此引入以供参考)公开了修饰的红霉素衍生物。天然存在的红霉素具有结构 红霉素R’R″A -OH-CH3B -H -CH3C -OH-HD -H -H其中R’可以是H或OH，R″可以是H或CH3。上述引用的专利文献中公开的所有化合物在大环内酯环的13位都具有乙基。本专利技术发现改变13位的取代基导致许多具有优异抗菌活性的化合物。专利技术公开本专利技术涉及含有来自天然结构的修饰的红霉内酯衍生物。本专利技术的所有化合物都至少在13位被修饰。因此，在一个方面，本专利技术涉及下式的化合物 或 或其10，11-脱水形式；其中Ra是H或OH，优选OH；Rb是H或卤素； Rc是H或保护基团；Rd是甲基；未取代的烷基(3-10C)；取代的烷基(1-10C)；取代或未取代的链烯基(2-10C)；取代或未取代的炔基(2-10C)；取代或未取代的芳基(4-14C)；取代或未取代的芳烷基(5-20C)；取代或未取代的芳基链烯基(5-20C)；取代或未取代的芳基炔基(5-20C)；取代或未取代的酰氨基芳烷基(5-20C)；取代或未取代的酰氨基芳基链烯基(5-20C)；或取代或未取代的酰氨基芳基炔基(5-20C)；Re是H或保护基团或是单-或二取代的氨基羰基；Rf是H；取代或未取代的烷基(1-10C)、取代或未取代的链烯基(1-10C)；取代或未取代的炔基(1-10C)；取代或未取代的芳基(4-14C)；取代或未取代的芳烷基(5-20C)；或-ORf可被-H取代；Z和Y之一是H，另一个是OH或保护的OH，或氨基，单-或二烷基氨基，保护的氨基，或氨基杂环或Z和Y合起来是＝O、＝NOH或衍生的肟；包括任何其药物学上可接受的盐和任何立体异构形式，及其立体异构形式的混合物。在另一个方面，本专利技术涉及含有式(1)-(3)的化合物的药物或保护组合物，以及施用这些化合物治疗感染性疾病，或提供它们保存物质的方法。本专利技术的化合物具有抗生素活性，但优选用作化合物的10，11脱水形式的半-合成中间物，这些中间物进一步转换成具有红霉内酯核心的化合物，在红霉内酯核心的C10和C11位置之间具有环，如1999年6月18日提交的美国临时专利申请号60/140,175，和1999年12月17日提交的60/172,159，和2000年4月14日提交的美国技术专利申请号＿＿＿＿，题为“大环内酯抗感染剂”(代理号30062-203800)，在此引入以供参考。附图简述附图说明图1显示了本专利技术化合物的合成流程图。图2显示了红霉素的PKS后生物合成。如图1所示，本专利技术使用了该途径。图3显示了式(3)化合物的合成，其中Rf是甲基。图4显示了式(1)的化合物及其对应的10，11-脱水形式的合成。图5显示了式(3)的化合物的合成，其中ORf被H替换。图6说明了15-叠氮基红霉素A转化成15-酰氨基红霉素。实施本专利技术的方式可联合合成化学技术和与基因工程改造的微生物有关的微生物过程方便的合成本专利技术的化合物。简单说，在实施本专利技术的优选模式中，用重组表达系统提供了一种微生物宿主，优选本身不产生大环内酯抗生素的宿主，用于产生修饰的6-脱氧红霉内酯B(6-dEB)，在某些情况下其表达系统将会通过在第一组件中的酮合成酶部分催化功能域的分裂而改变。对于Rd是甲基的取代基，用不具有酮合成酶部分分裂的功能域的宿主细胞。在6-dEB聚酮化合物合成酶(PKS)中的这一改变使得该PKS不能利用其天然起始单元，从而能在导致修饰的6-dEB的反应序列中包容合成的二酮化合物硫酯用于起始缩合产物，而不用与天然产生的二酮化合物竞争。因此，该重组宿主可提供一种合成的二酮化合物硫酯用于掺入得到的聚酮化合物中。将这一二酮化合物掺入得到的聚酮化合物，得到在13位具有可按需选择的取代基的聚酮化合物。制备该合成性聚酮化合物硫酯的优选方法在申请中的1999年1月27日提交的美国系列申请号60/117,384和2000年1月27日提交的09/492,733中列出，在此引入以供参考。1997年1月28日出版的PCT申请WO97/02358和1999年1月28日出版的WO99/03986描述了在第一组件(KS1)中含有失活的酮合成酶(KS)结构域的6-dEBPKS的重组形式，和经修饰的含有该PKS表达系统的合适生物体，在此引入以供参考。1998年5月6日提交的美国临时申请号09/073,538、1999年4月16日提交的美国临时申请号60/429,349和1999年10月28日提交的09/429,349公开了其他在大环内酯环上提供其他取代基的操作，在此引入以供参考。然后如需要，从重组修饰的生物体中分离并纯化出修饰的PKS表达得到的聚酮化合物，将其喂给红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea)，它具有聚酮化合物后修饰功能，包括糖基化。其他修饰包括在6和/或12位羟基化。然后分离得到的修饰红霉素并进行化学修饰，获得本专利技术的化合物。WO98/09978和美国专利号5,750,510描述了提供这些修饰的合成方法，在此引入以供参考。图1显示了本专利技术合成化合物的通用方法。得到的抗感染化合物在体外和体内对于一组代表性微生物都具有活性。因此，本专利技术的化合物展示了专一性上的充分多样性，覆盖所需的抗生素活性谱。为了用于治疗感染性疾病，将本专利技术的化合物配制成合适的组合物，它将包括典型的赋形剂，如果化合物是盐，还包括药物学上可接受的平衡离子；如需要，还包括其他添加剂，如抗氧化剂、缓冲剂等，并施给动物或人。适用于这些化合物的制剂类型与一般的大环内酯抗生素的类似。可在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，最新版中发现这些制剂。可用任何需要的途径(包括注射、口腔给药、透皮给药、透粘膜给药或任何组合)施用化合物。如需要，本专利技术的化合物还可与其他活性成分一起施用。本专利技术的化合物具有上面提出的式(1)-(3)，以及所示的这些化合物的任何立体异构形式。描述的具体的立体异构体是从上述合成的优选方法得到的，并在文中例证；然而，通过修改PKS的表达系统，或通过改变二酮化合物的手性，或通过合成化学转化，还可制备其他异构体。还可在取代基中存在附加的手性中心，如Rd和Rf。这些异构体可作为混合物施用，或可如本领域已知那样分离和利本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，该化合物具有式：＊＊＊或其１０，１１－脱水形式；其中Ｒ↓［ａ］是Ｈ或ＯＨ；Ｒ↓［ｂ］是Ｈ或卤素；Ｒ↓［ｃ］是Ｈ或保护基团；Ｒ↓［ｄ］是甲基；未取代的烷基（３－１ ０Ｃ）；取代的烷基（１－１０Ｃ）；取代或未取代的链烯基（２－１０Ｃ）；取代或未取代的炔基（２－１０Ｃ）；取代或未取代的芳基（４－１４Ｃ）；取代或未取代的芳烷基（５－２０Ｃ）；取代或未取代的芳基链烯基（５－２０Ｃ）；取代或未取代的芳基炔基（５－２０Ｃ）；取代或未取代的酰氨基芳烷基（５－２０Ｃ）；取代或未取代的酰氨基芳基链烯基（５－２０Ｃ）；或取代或未取代的酰氨基芳基炔基（５－２０Ｃ）；Ｒ↓［ｅ］是Ｈ或保护基团或单－或二取代的氨基羰基；Ｒ↓［ｆ］是Ｈ；取代或未取代 的烷基（１－１０Ｃ）、取代或未取代的链烯基（１－１０Ｃ）；取代或未取代的炔基（１－１０Ｃ）；取代或未取代的芳基（４－１４Ｃ）；取代或未取代的芳烷基（５－２０Ｃ）；或－ＯＲ↓［ｆ］可被－Ｈ替换；Ｚ和Ｙ之一是Ｈ，另一个是ＯＨ或保护的ＯＨ ，或氨基，单－或二烷基氨基，保护的氨基，或氨基杂环或Ｚ和Ｙ合起来是＝Ｏ、＝ＮＯＨ或衍生的肟；包括任何其药物学上可接受的盐和任何立体异构形式，及其立体异构形式的混合物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DTW褚，
申请(专利权)人：高山生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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