一种大环内酯类药物的超微粉体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种大环内酯类药物的超微粉体及其制备方法。大环内脂类药物是一类广泛应用于临床的疗效确切的产品，这类药物抗菌谱广，体内抗菌活性强，生物半衰期长，具有很好的临床使用价值。本发明专利技术提供的制备大环内酯类药物超微粉体的方法：在含有大环内酯类药物的均相溶液中，通过施加频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得大环内酯类药物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得大环内酯类药物超微粉体。本发明专利技术所制备的超微粉体不含基质材料，具有载药量高、溶解速度快、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性等特点，从而满足提高药物的生物利用度、减少药物用量、减少不良反应的需求，具有广阔的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别是。
技术介绍
大环内酯类药物是一类有广泛的抗菌活性的药物，是临床疗效确切的产品。这类药物的抗菌机理是作用于细菌70S系统中的核蛋白50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成。大环内酯类药物的抗菌谱包括:葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、脑膜炎球菌、百日咳杆菌、军团菌属、炭疽杆菌、布鲁菌属、弯曲菌属、肺炎支原体、钩端螺旋体和沙眼衣原体等。在临床应用方面，这类药物主要应用于呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，皮肤和软组织感染等。目前各国使用的大环内酯类抗生素已有50多种，临床常用的有15种，世界销售额居头孢菌素和青霉素之后排在抗生素的第三位。红霉素A (Erythromycin A)是第一个大环内酯类抗生素，由美国礼来(Eli Lilly)公司于1952年开发上市。红霉素A为白色或微红色结晶性粉末，易溶于甲醇，乙醇等醇类溶剂，在乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂中有一定溶解度，难溶于水。口服时很容易被胃酸破坏，失去作用，造成生物利用度差，剂量不易掌握。罗红霉素由法国罗素-优克福(Roussel-Uclaf)公司研制，1987年在法国首次上市，半合成的14元环大环内酯类抗生素，商品名罗力得(Rulide)。罗红霉素易溶于乙醇或丙酮，较易溶于甲醇或乙醚，几不溶于水。克拉霉素是由日本大正制药株式会社(Taiso Pharmaceutical C0.Ltd)在1980年发现，后由美国雅培公司(Abbott Laboratories)开发成功，于1991年10月由美国FDA批准上市，商品名克拉仙(Clacid)。克拉霉素较易溶于氯仿或丙酮，微溶于乙醇，乙醚或甲醇，几不溶于水。阿奇霉素是一种新型大环内酯类杭生素，它是由南斯拉夫Pliva公司首先创制。据文献(The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues, FouldsG, Shepard RM, Johnson RB.J Antimicrob Chemotherl990 ；25 (Suppl A):73 - 82.)报道，本品仅有37%的口服生物利用度，主要是由于阿奇霉素是水难溶性药物，通过口服给药进入人体后，很难达到良好吸收，大部分药物以原形排出体外。特利霉素由法国安万特(Aventis)公司研制，于2001年7月获得欧洲委员会的许可后首次上市，目前已被欧盟所有国家与拉丁美洲市场核准。2003年9月份，Ketek在法国上市。口服生物利用度约为57%，70%在肝脏被CYP3A4代谢为泰利醇、泰利酸、N-去甲脱氧酰胺衍生物、N-氧吡啶衍生物；代谢产物有37%从肝脏排泄，13%以原形从尿中排泄，3%以原形从粪便排泄。大环内酯类抗生素包括红霉素及其衍生物在世界各国医药界都受到高度重视。其在抗感染药物市场中始终保持着较高的增长率；但是这类药物由于水溶性差，导致生物利用度低，为达到药效的目的，不得不增加药物的使用量，在临床上造成很大浪费，并引起不良反应。水溶性差限制了现有药物的吸收和生物利用度，近十年，水不溶性活性物质纳米工程已引起越来越多的关注，纳米结晶技术近年来作为一种新型的制剂技术，能提高药物的溶解度和生物利用度，不仅适用于水难溶性化合物，同时适用于难溶于水和油的化合物，从而为药物的开发提供了更为宽广的前景。超细粉体(superfine powder)又称超微粉体，通常包括微米级(1?30 μ m)、亚微米级(0.1?1 μ m)和纳米级(1?lOOnm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料:材料尺寸在三维空间均为纳米尺度1维纳米材料:材料在空间中有二维为纳米尺度2维纳米材料:材料在空间中有一维为纳米尺度；@ 3维纳米材料:在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。中国专利CN102134236A中描述了采用反溶剂重结晶法制备微细克拉霉素粉体的方法:先将药物溶解于惰性有机溶剂(指对药物有一定溶解能力的有机溶剂)再加入反溶剂(指对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂)搅拌反应重结晶。中国专利CN1652753A中描述了采用空气喷射式磨机和惰性载体对克拉霉素进行微粉化，是通过气流产生的流化床使颗粒朝向磨机中心加速并与移动较慢的颗粒碰撞将颗粒打碎从而使颗粒微粉化。戎欣玉等于2012年在《介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶》中用介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶。将表面活性剂和原料在研磨罐中加水超声分散，加球磨珠球磨，混悬液冷冻干燥获得如图1所示的球状或类球形的0维粒子。中国专利CN1634113A中描述了采用超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体。该法获得各面尺寸大小一致的0维阿奇霉素粒子。龙涛等于2005年在《超细阿奇霉素的制备及表征》一文中，采用超音速气流粉碎技术进行了阿奇霉素微粉化，得到平均粒径在1.137 μ m的阿奇霉素0维粒子。胡艳等于2008年在《超声乳化溶剂蒸发法制备阿奇霉素超细粉体的研究》一文中，采用超声乳化溶剂蒸发法制备阿奇霉素微粉，制备出如图2所示的颗粒是呈球团状0维粒子。中国专利CN100441196C中描述了一种反溶剂重结晶法制备阿奇霉素超细粉体的方法:将阿奇霉素溶解于溶剂，一定温度下按比例将阿奇霉素溶液加入反溶剂中，高速搅拌重结晶获得超细粉体。Hamid Reza Pouretedal 等人于 2014:年在《Preparat1n and characterizat1nof azithromycin nanodrug using solvent/antisolvent method)) 一文中，使用溶剂反溶剂沉淀法制备出如图3所示的阿奇霉素纳米颗粒，该文献所述方法所获得的阿奇霉素纳米颗粒大小不一，大部分较大，细小只占少部分。谢玉洁等2011年在《反溶剂重结晶法制备阿奇霉素超细粉体》中采用反溶剂重结晶法并通过喷雾干燥收集获得阿奇霉素的超微粉体，颗粒基本为球形，属于0维粒子。王龙艳等2005年在《高压均质法制备阿奇霉素超微粉体》一文中，采用高压均质机对阿奇霉素原料药物进行微粉化，得到的微粉颗粒尺寸分布范围很窄，颗粒呈球团状的0维粒子。王国联等人2007年在《反应沉淀法制备阿奇霉素药物超微粉体》一文中，采用高速搅拌下进行酸碱反应得到结晶沉淀，干燥获得如图4所示的超细粉体。颗粒呈均匀的球形属于0维粒子。上述超微粉体的制备方法包括介质研磨、高压均质、气流粉碎等机械破碎法，以及超临界流体技术、反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀、喷雾干燥等物理化学方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大环内酯类药物的超微粉体，其特征在于：所述超微粉体的一维或二维尺寸为1nm～30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：毛宇锋，张兆勇，周成林，岳力群，
申请(专利权)人：无锡康福特药物科技有限公司，张兆勇，
类型：发明
国别省市：江苏;32