用于治疗低环GMP水平相关的疾病的药物制造技术

一种治疗与低ｃＧＭＰ水平相关的疾病的药物组合物，包括含有吡唑基中心、与吡唑基中心的３－Ｃ键连接的第一芳基、和在吡唑基中心的４－Ｃ和５－Ｃ上稠合的第二芳基的化合物；其中吡唑基中心可在１－Ｎ上任意通过亚烷基连接部分被卤素、羧基、烷氧基羰基、硫代羰基、氨基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、或芳基取代或不被取代，该芳基是指苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、硫代烷基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羟烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代；第一个芳基基团为苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羟烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代；第二个芳基为苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、（烷氧基）羰基、（烷基硫代）羰基、氨基羰基、羟烷基、（烷氧基）烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、（烷基硫代）烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种稠合吡唑基化合物，以及这种稠合吡唑基化合物在制备PDE抑制剂药物中的应用。由于cGMP是通过PDEs水解，因此由强PDE活性引起的、与cGMP不足相关的疾病可通过给予PDE抑制剂以增加cGMP水平而得以治疗。下式(I)包括可用于实施本专利技术方法的一系列稠合吡唑基化合物 每个这类化合物包括吡唑基中心和两个芳基基团。第一个芳基Ar1为苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可在环碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。第二个芳基为苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可在环碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。与1-N相连的X(通过亚烷基、亚链烯基、或亚炔基部分连接，未显示)为氢、卤素、羧基、烷氧基羰基、硫代羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、或芳基；芳基是指苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、硫代烷基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。这类化合物的一部分，包括第一个芳基为苯基或呋喃基的化合物，此苯基或呋喃基可被烷基、烷氧基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基烷基、硫代烷基、或(烷基硫代)烷基取代或不被取代；这类化合物的一部分还包括那些第一个芳基为呋喃基的化合物，该呋喃基在化合物的2’-C上与吡唑基中心的3-C相连，并且可被烷基、烷氧基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基烷基、硫代烷基、或(烷基硫代)烷基取代或不被取代(例如，在5’-C上)；还包括那些第二芳基为苯基或噻吩基的化合物，此苯基或噻吩基可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代；以及包括那些第二苯基为苯基的化合物，该苯基在5-C和6-C上都被亚甲基二氧基取代，或者在6-C上被卤素、烷基、烷氧基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、或(烷基硫代)烷基取代。式(I)也包括另一组稠合吡唑基化合物，这些化合物也可用于实施本专利技术的方法。第一个芳基Ar1为苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可在环碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、羧基、硫代烷基、(烷氧基)羰基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代。第二个芳基Ar2为苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可在环碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。X与上述定义相同。还与上述相同的是，X与1-N相连，或者直接连接、或者通过亚烷基、亚链烯基、或亚炔基连接部分连接。这类化合物的子集包括，那些第一个芳基为苯基或呋喃基的化合物，此苯基或呋喃基可被烷基、(烷氧基)烷基、氨基烷基、或(烷基硫代)烷基取代；还包括那些第一个芳基为呋喃基的化合物，该呋喃基与吡唑基中心的3-C相连，并且在例如5’-C上被烷基、(烷氧基)烷基、氨基烷基、或(烷基硫代)烷基取代；以及包括那些第二芳基为苯基或噻吩基的化合物，此苯基或噻吩基可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代。本文中的术语“烷基”，前缀“烷”(例如，在烷氧基中)，后缀“-烷基”(例如，在羟烷基中)是指直链的或支链的C1-18。术语“亚烷基”、“亚链烯基”和“亚炔基”分别是指二价的烷基、链烯基和炔基。除非另有指明，本文的所有科技术语的含义与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。上述化合物的实例包括1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-6-氟吲唑、1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-6-甲基吲唑、1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-6-甲氧基吲唑、1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧吲唑、和1-苄基-3-(5’-甲氧基甲基-2’-呋喃基)吲唑。1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧吲唑的结构如下所示，其中芳环中的原子已计数 简言之，如果合适的话，上述稠合吡唑基化合物可包括它们的药学上可接受的盐和前体药物。在稠合吡唑基化合物的带负电的离子基团(例如，碳酸盐)与带正电的抗衡离子(例如，钠)之间可形成这种盐。同样，稠合吡唑基化合物中的带正电的离子基团(例如，铵)也可与带负电的抗衡离子(例如，氯化物)形成一种盐。这类盐的例子包括，1-苄基-3-(5’-氨基甲基-2’-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧吲唑的盐酸盐和1-苄基-3-(5′-羧基-2’-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧吲唑的钠盐。前体药物的例子包括酯和其它药学上可接受的衍生物，当给患者使用时，它们可提供上述的稠合吡唑基化合物。在治疗与低cGMP水平相关的疾病时，使用前将用于实施本专利技术方法的稠合吡唑基化合物配制成药物组合物。因此，用于治疗与低cGMP水平相关的疾病、含这种稠合吡唑基化合物和药学上可接受的载体的药物组合物也在本专利技术的范围之内。本专利技术还涉及上述稠合吡唑基化合物之一用于制备治疗与低cGMP水平相关的药剂的用途。一种治疗与低cGMP水平相关的疾病的方法，包括对需要的患者给予有效量的含有吡唑基中心、与吡唑基中心的3-C键合的第一芳基、和在吡唑基中心的4-C和5-C上稠合的第二芳基的化合物；其中吡唑基中心可在1-N上任意通过亚烷基、亚链烯基、或亚炔基连接部分被卤素、羧基、烷氧基羰基、硫代羰基、氨基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、或芳基取代或不被取代，该芳基是指苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、硫代烷基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代或不被取代；第一个芳基基团为苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代或不被取代；第二个芳基为苯基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基，它们可被卤素、烷基、烷氧基、羧基、(烷氧基)羰基、(烷基硫代)羰基、氨基羰基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基、(烷基硫代)烷基、或烯化二氧基取代或不被取代。所述的方法，其特征在于其中第一个芳基基团为苯基、或呋喃基，它们可被烷基、烷氧基、羟烷基、(烷氧基)烷基、氨基烷基、硫代烷基、或(烷基硫代)烷基取代或不被取代；进一步优选其中第一个芳基基团为呋喃基，它在2’-C上与吡唑基中心的3-C相连、且可被烷基、烷氧基、羟烷基、(烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：邓哲明，李方辰，李方源，郭盛助，
申请(专利权)人：永信药品工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：