大环内酯LHRH拮抗剂制造技术

公开了３’－Ｎ－去甲基－３’－Ｎ－取代的－６－０－甲基－１１－脱氧－１１，１２－环状氨基甲酸酯红霉素Ａ衍生物，它们是促黄体素释放激素（ＬＨＲＨ）的拮抗剂。还公开了含有该化合物的组合物，该化合物的使用方法和制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类作为促黄体素释放激素(LHRH)拮抗剂的大环内酯化合物，含该化合物的药物组合物，该化合物的使用方法和制备方法。更具体地说，本专利技术涉及作为LHRH拮抗剂的3’-N-去甲基-3’-N-取代的-6-O-甲基-11-脱氧-11，12-环状氨基甲酸酯红霉素A衍生物。LHRH是具有以下结构的十肽pyro-Glu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2其中上标表示各氨基酰基在十肽链中的位置。LHRH由下丘脑中释放出来并与脑垂体上的受体结合，造成了LH和FSH释放，它们随后又对性腺起作用，激发甾族性激素的合成。LHRH的脉冲式释放和由此发生的LH和FSH释放，控制了动物和人中的生殖循环。急性服用LHRH激动剂增高动物和人中LH和甾族性激素的水平。反常的是，慢性服用LHRH激动剂降低LH和甾族性激素的水平。因此，多次分剂量LHRH激动剂的作用是降低雌性中雌激素的形成和雄性中睾酮的产生。在急性或慢性服用LHRH拮抗剂后，在人和动物中都观察到相同的效果。近年来，相当大量的研究致力于发现LHRH的拮抗剂。这些努力产生了多种肽型LHRH拮抗剂，它们在急性或慢性用药时抑制哺乳动物的LH和生殖激素。例如见M.J.Karten在“GnRH和GnRH类似物的作用模式(Modes of Action of GnRH和GnRH analogs)”，W.F.Crowley和P.M.Conn编，P.277(1992)。该文献报道说，LHRH拮抗剂可用于治疗性甾族化合物的抑制在其中起关键作用的多种症状，包括避孕，青春期推迟，治疗良性前列腺增生，前列腺的激素依赖性肿瘤的姑息剂治疗或缓解，隐睾病、妇女多毛症、胃动障碍、痛经和子宫内膜异位的治疗。目前的LHRH拮抗剂是十肽化合物，因其口服的生物利用度低，它们以静脉内或皮下方式给药。文献中曾报道过非肽杂环拮抗剂，例如见WO95/29900、WO97/220707和WO97/21704。非肽类LHRH拮抗剂的可能的好处是口服生物利用度提高，且分子较小。但是，文献中尚无以大环内酯化合物作为LHRH拮抗剂的报道。大环内酯抗生素和大环内酯促运动剂是已知的。例如，在EP248279A2中公开了由红霉素衍生的、含11，12-环形氨基甲酸酯部分的大环内酯抗生素。EP0559896A1中叙述了3’-N取代的红霉素衍生物，它们是有效的杀菌剂。大环内酯促运动剂是已知的，见J.S.Gidda等的欧洲专利申请NO.0349100(1990年1月3日公布)，其中公开了作为胃肠运动增强剂使用的12元的大环内酯。S.Omura和Z.Itoh在1987年6月30日授予的美国专利4,677,097中，1987年3月25日公布的欧洲专利申请215,355中和1987年3月11日公布的欧洲专利申请213,617中，公开了可作为消化道收缩运动刺激剂使用的红霉素A、B、C和D的衍生物。另外，T.Sunazuka等在化学与药学通报(chem.pharm.Bull.)37(10)2701-2709(1989)中公开了具有胃肠运动刺激活性的8，9-脱水红霉素A 6，9-半缩醛和9，9-二氢红霉素A 6，9-环氧化物的季铵衍生物。这些文献均未提到本专利技术的新颖的3’-N-去甲基-3’-N-取代的-6-O-甲基-11-脱氧-11，12-环状氨基甲酸酯红霉素A衍生物，它们可以作为LHRH拮抗剂。专利技术概述一方面，本专利技术涉及下式化合物或其可药用的盐或酯 其中A选自以下基团(a)-C，(b)-N，和(c)-O；X和Y彼此独立地选自以下基团(a)氢，(b)卤素，(c)三氟甲基，(d)烷氧基，(e)烷基，(f)芳基，和(g)取代的芳基；R选自以下基团(a)烷基，(b)环烷基，(c)杂环基，(d)取代的杂环基，(e)烷基环烷基，(f)取代的烷基环烷基， (g)烷基芳基，(h)烷基杂环基，(i)链烯基，(j)炔基，(k)-C(S)-NHR4、C(NR4)-NHR4，其中R4是氢、烷基或芳基；(l)-(CH2)n-C(CH2)m-R5，其中m是2、3、4或5，R5是烷基、烷氧基、芳基或取代的芳基；R2和R3彼此独立地是(a)氢，(b)甲基，或者当A是C时，R2和R3一起形成一个环形部分；当A是N时，R3不存在；以及n＝1，2或3。另一方面，本专利技术涉及一种制备式I化合物的方法。该方法的步骤包括(a)使下式化合物 与六甲基二硅杂叠氮化钠及羰基二咪唑反应，得到下式化合物 (b)使步骤(a)中得到的化合物与下式的氨基化合物反应 然后将2’，4”-被保护的羟基去保护，得到下式化合物 (c)将步骤(b)中得到的化合物用碘碱存在下处理进行3’-氨基的去甲基化，得到下式化合物 (d)将步骤(c)中得到的3’-N-去甲基化的化合物用烷基化试剂烷基化。本专利技术化合物没有或只有限小的杀菌活性，但它们与LHRH受体结合，是有效的LHRH拮抗剂。因此，这些化合物在治疗前列腺癌、子宫内膜异位、青春期早熟和与性激素有关的其它类型的疾病方面有效。因此，本专利技术的另一方面涉及药物组合物，它们可用来作为LHRH拮抗剂和抑制哺乳动物中的LH、睾酮、雌二醇和雌激素。在又一方面，本专利技术涉及一种抑制雄性或雌性哺乳动物中性激素水平的方法，该方法包括使需要这种治疗的对象服用治疗有效量的LHRH化合物及与其组合的治疗有效量的抗雄激素剂。专利技术详述本文所用的术语“低级烷基”或“烷基”是指含1-20个碳原子的直链或支链烷基，有时表示成Cx-Cy烷基，其中X和Y分别表示烷基中最小和最大碳原子数。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2’-二甲基丙基、正己基等。本文所用的术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指与醚键中的氧原子键合的如上定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正戊氧基、叔丁氧基、正辛氧基等。这种烷氧基也可含有环，包括但不限于由碳构成的5或6元环，其中可以含1或2个杂原子，如氮、氧。本文所用的术语“链烯基”是指支链或直链烃基，其中含2-20个碳原子，优选4-12个碳原子，尤其是约8-10个碳原子，并且还含有一个或多相碳-碳双键，优选含约1-3个双键。本专利技术化合物可以具有已知的构型，也可以作为异构体的混合物存在。本文所用的术语“炔基”是指支链或直链烃基，其中含2-20个碳原子，优选4-12个碳原子，尤其是约8-10个碳原子，并且还含有一个或多个碳-碳三键，优选约一个三键。本专利技术化合物可以具有已知的构型，也可以以异构体混合物的形式存在。本文所用的术语“环烷基”是指饱和的单环烃基，在环中有3-7个碳原子，这包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。这种环状基团可以任选地被例如低级烷基、羟基、卤素或氨基取代。本文所用的术语“烷基环烷基”是指结合在低级烷基上的如上定义的环烷基。这种烷基环烷基是经过烷基与母体部分结合，其中烷基含1-6个碳原子。其实例包括但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基等。本文所用的术语“芳基”是指具有一或多个芳香环的单环、稠合双环或稠合三环碳环体系，包括但不限于苯基、萘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ表示的化合物或其可药用盐或酯：＊＊＊ Ⅰ，其中Ａ选自以下基团：（ａ）－Ｃ，（ｂ）－Ｎ，和（ｃ）－Ｏ；Ｘ和Ｙ彼此独立地选自以下基团：（ａ）氢，（ｂ）卤素，（ｃ）三氟甲基，（ｄ）烷氧基，（ ｅ）烷基，（ｆ）芳基，和（ｇ）取代的芳基；Ｒ选自以下基团：（ａ）烷基，（ｂ）环烷基，（ｃ）杂环基，（ｄ）取代的杂环基，（ｅ）烷基环烷基，（ｆ）取代的烷基环烷基，（ｇ）烷基芳基，（ｈ）烷基杂环基， （ｉ）链烯基，（ｊ）炔基，（ｋ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＨＲ↓［４］、Ｃ（ＮＲ↓［４］）－ＮＨＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４］是氢、烷基或芳基；（ｌ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ↓［５］，其中ｍ是２、３、４或５， Ｒ↓［５］是烷基、烷氧基、芳基或取代的芳基；Ｒ２和Ｒ３彼此独立地是（ａ）氢，（ｂ）甲基，或者当Ａ是Ｃ时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起形成一个环形部分；当Ａ是Ｎ时，Ｒ↓［３］不存在；以及ｎ＝１，２或３。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DR绍尔，F哈维夫，J兰多尔夫，NA莫尔特，CR达尔顿，M布伦科，MA卡明斯基，BW克劳福德，LM弗雷，J格雷尔，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]