化合物和释放前列环素类似物的方法技术

本发明专利技术广泛涉及前列环素类似物及其用于促进血管舒张、抑制血小板聚集和血栓形成、刺激血栓溶解、抑制细胞增殖（包括血管重建）、提供细胞保护作用、预防动脉粥样硬化形成及诱导血管生成的方法。一般而言，经口给药时，本发明专利技术化合物和方法提高了曲前列环素（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）的口服生物利用度和循环浓度。本发明专利技术化合物具有式（Ｉ）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术普遍涉及前列环素类似物及其用于促进血管舒张、抑制血小板聚集和血栓形成、刺激血栓溶解、抑制细胞增殖(包括血管重建)、提供细胞保护作用、预防动脉粥样硬化形成及诱导血管生成的方法。通过这些模拟前列环素的机制，本专利技术化合物可用于治疗肺动脉高血压、缺血性疾病(例如外周血管疾病、雷诺现象、硬皮病、心肌缺血、缺血性中风、肾机能不全)、心力衰竭(包括充血性心力衰竭)、需要抗凝作用的病症(例如MI后、心脏手术后)、血栓性微血管病，体外循环、视网膜中央静脉阻塞，动脉粥样硬化、炎性疾病(例如COPD、银屑病)、高血压(例如先兆子痫)、生殖和分娩，癌症或其他不调节细胞生长、细胞/组织保护和前列环素治疗似乎具有有益作用的其他新兴治疗领域的病症。这些化合物也可显示附加或与其他心血管药(例如钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮拮抗剂、抗血小板药)联合的协同作用。
技术介绍
许多有价值的药理活性化合物由于各种原因不能有效地口服，而一般通过静脉内或肌内途径给药。这些给药途径一般需要医生或其他卫生保健专业人员的干预，并可使患者遭受相当的不便以及潜在的局部创伤。 该化合物的一个实例为曲前列环素(treprostinil)，为前列环素的一种化学稳定类似物。虽然曲前列环素钠(Remodulin )被食品和药品管理局(FDA)批准用于皮下给药，而作为游离酸的曲前列环素具有小于10％的绝对口服生物利用度。因此，有经口提供曲前列环素的临床需要。 因此，对通过给予曲前列环素或曲前列环素类似物增加全身利用度的安全并有效的方法存在需求。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供了具有结构I的化合物、其对映异构体、其药学上可接受的盐以及多晶型物 其中， R1独立选自H、取代和未取代苄基和其中OR1为取代或未取代氨甲酰基甲酯(glycolamide)的基团； R2和R3可相同或不同，且独立选自H、磷酸酯基以及其中OR2和OR3形成氨基酸酯或蛋白质酯的基团，条件是R1、R2和R3不全部为H。 在某些实施方案中，R1为取代或未取代苄基，例如CH2C6H5。在其他实施方案中，OR1为取代或未取代氨甲酰基甲酯，R1为-CH2CONR4R5，R4和R5可相同或不同，且独立选自H、OH、取代和未取代烷基、-(CH2)mCH3、-CH2OH及-CH2(CH2)nOH，条件是m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3或4。在某些实施方案中，R4和R5之一或两者独立选自H、-OH、-CH3或-CH2CH2OH。在任一前述实施方案中，R2和R3之一或两者可为H。在该化合物的某些对映异构体中，R1＝R2＝R3＝H，或R2＝R3＝H及R1＝缬氨酰胺。 在本专利技术化合物的还再一些实施方案中，R2和R3独立选自磷酸酯基和其中OR2和OR3为氨基酸酯、二肽酯、三肽酯和四肽酯的基团。在某些化合物中，R2或R3中只有一个为磷酸酯基。在其他化合物中，R2和R3独立选自其中OR2和OR3为氨基酸酯例如甘氨酸酯或丙氨酸酯的基团。在任一上述实施方案中，R2和R3之一为H。在某些本专利技术化合物中，化合物的口服生物利用度大于曲前列环素的口服生物利用度，例如至少比曲前列环素口服生物利用度大50％或100％。上述化合物还可包含p-糖蛋白转运抑制剂。这些化合物的任一种也可进一步包含药学上可接受的赋形剂。 本专利技术也提供使用上述化合物的治疗方法，该方法用于治疗肺动脉高血压、缺血性疾病、心力衰竭、需要抗凝作用的病症、血栓性微血管病，体外循环、视网膜中央静脉阻塞，动脉粥样硬化、炎性疾病、高血压、生殖和分娩，癌症或其他不调节细胞生长、细胞/组织保护和其他前列环素治疗似乎具有有益作用的其他新兴治疗领域的病症。一个优选的实施方案为治疗患者的肺动脉高血压和/或外周血管疾病的方法，该方法包括经口给予药学有效量的结构II化合物及其对映异构体、药学上可接受的盐或多晶型物 其中， R1独立选自H、取代和未取代烷基、芳烷基和其中OR1形成取代或未取代氨甲酰基甲酯的基团； R2和R3可相同或不同，且独立选自H、磷酸酯基以及其中OR2和OR3形成氨基酸酯或蛋白质酯的基团，条件是R1、R2和R3不全部为H。 在某些方法中，当OR1形成取代或未取代氨甲酰基甲酯时，R1为-CH2CONR4R5，其中R4和R5可相同或不同，且独立选自H、OH、取代和未取代烷基、-(CH2)mCH3、-CH2OH及-CH2(CH2)nOH，条件是m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3或4。在其他方法中，R1为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。在这些公开的方法中，R1也可为取代或未取代苄基。在其他方法中，R1可为-CH3或-CH2C6H5。在还一些其他方法中，R4和R5可相同或不同，且独立选自H、OH、-CH3和-CH2CH2OH。在又一些其他方法中，R2和R3之一或两者为H。或者，R2和R3之一或两者不为H，R2和R3独立选自磷酸酯基和其中OR2和OR3为氨基酸酯、二肽酯、三肽酯和四肽酯的基团。在某些方法中，R2或R3中只有一个为磷酸酯基。在另外一些方法中，R2和R3独立选自其中OR2和OR3为氨基酸酯例如甘氨酸酯或丙氨酸酯的基团。在再一些方法中，R1和R2之一为H。在某些方法中，使用化合物的对映异构体，其中R1＝R2＝R3＝H，或R2＝R3＝H及R1＝缬氨酰胺。 在各种方法中，化合物的口服生物利用度比曲前列环素口服生物利用度大，例如至少比曲前列环素口服生物利用度大50％或100％。本专利技术的方法也可包括同时、序贯给予药学有效量的p-糖蛋白抑制剂与结构II化合物，或在给予结构II化合物之前给予药学有效量的p-糖蛋白抑制剂。在某些实施方案中，p-糖蛋白抑制剂经口或静脉内给药。这些公开的方法可用于治疗肺动脉高血压。 本专利技术也提供提高曲前列环素或其药学上可接受的盐的口服生物利用度的方法，该方法包括给予患者药学有效量的p-糖蛋白抑制剂及口服给予药学有效量的曲前列环素。在某些实施方案中，p-糖蛋白抑制剂在给予曲前列环素之前给予或与曲前列环素同时给予。p-糖蛋白抑制剂的给药途径可不同，例如可口服或静脉内给药。本专利技术也提供包含曲前列环素或其药学上可接受的盐及p-糖蛋白抑制剂的组合物。 本专利技术化合物也可局部给药或经皮给药。 本专利技术提供了药用制剂，该制剂包括任一上述化合物与药学上可接受载体的组合。 上述化合物也可用于治疗癌症。 通过下列详细的描述，本专利技术进一步的目的、特征及优势将是显而易见的。 附图简述 附图说明图1A和1B分别表示如实施例1所描述的静脉内和门静脉内给予大鼠曲前列环素二乙醇胺盐的血浆浓度对时间曲线； 图2A、2B和2C分别表示如实施例1所描述的经十二指肠内、结肠内和经口给予大鼠曲前列环素二乙醇胺盐的血浆浓度对时间曲线； 图3表示对数标度(scle)实施例1中所描述给药途径的平均血浆浓度对时间曲线； 图4图示如实施例2中所描述的经口给予大鼠曲前列环素甲酯后，大鼠中曲前列环素的血浆浓度对时间曲线； 图5图示如实施例2中所描述的经口给予大鼠曲前列环素苄酯后，大鼠中曲前列环素的血浆浓度对时间曲线； 图6图示如实施例2中所描述的经口给予大鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下结构的化合物在制备用于治疗肺动脉高血压的口服药物中的应用：＊＊＊。

【技术特征摘要】
US 2003-5-22 60/4724071.以下结构的化合物在制备用于治疗肺动脉高血压的口服药物中的应用2.权利要求1的应用，所述化合物在约107℃熔化。3.权利要求1的应用，所述化合物的X-射线粉末衍射图谱于约17.2°2θ具有图谱峰。4.式II所示结构的化合物、其对映异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗外周血管疾病、促进血管舒张、抑制血小板聚集和血栓形成、刺激血栓溶解、抑制细胞增殖、提供细胞保护作用、预防动脉粥样硬化形成或诱导血管生成的口服药物中的应用其中，R1独立选自H、取代和未取代烷基、芳烷基及其中OR1形成取代或未取代氨甲酰基甲酯的基团；R2和R3相同或不同，且独立选自H、磷酸酯基以及其中OR2和OR3形成氨基酸酯或蛋白质酯的基团，条件是R1、R2和R3不全部为H。5.权利要求4的应用，其中OR1形成取代或未取代氨甲酰基甲酯时，R1为-CH2CONR4R5，R4和R5相同或不同，且独立选自H、OH、取代和未取代烷基、-(CH2)mCH3、-CH2OH及-CH2(CH2)nOH，条件是m为0、1、2、3或4，且n为0、1、2、3或4。6.权利要求5的应用，其中R1为C1-C4烷基。7.权利要求6的应用，其中R1选自甲基、乙基、丙基或丁基。8.权利要求4的应用，其中R1为取代或未取代苄基。9.权利要求8的应用，其中R1为-CH3或-CH2C6H5。10.权利要求4的应用，R4和R5相同或不同，且独立选自H、OH、-CH3和-CH2CH2OH。11.权利要求4的应用，其中R2和R3之一或两者为H。12.权利要求4的应用，其中R2和R3之一或两者不为H，且R2和R3独立选自磷酸酯基以及其中OR2和OR3为氨基酸酯、二肽酯、三肽酯和四肽酯的基团。13.权利要求4的应用，其中R2或R3中只有一个为磷酸酯基。14.权利要求13的应用，其中R2和R3独立选自其中OR2和OR3为氨基酸酯的基团。15.权利要求14的应用，其中R2和R3之一或两者为甘氨酸酯或丙氨酸酯。16.权利要求12的应用，其中R1之一为H。17.权利要求12的应用，其中R1和R2之一为H。18.权利要求17的应用，其中R2为H。19.权利要求4的应用，其中所述化合物的口服生物利用度大于曲前列环素的口服生物利用度。20.权利要求19的应用，其中所述化合物的口服生物利用度至少比曲前列环素的口服生物利用度高50％。21.权利要求20的应用，其中所述化合物的口服生物利用度至少比曲前列环素的口服生物利用度高100％。22.权利要求4的应用，所述应用还包括给予药学有效量的p-糖蛋白抑制剂。23.权利要求22的应用，其中所述p-糖蛋白抑制剂与结构II化合物同时给药。24.权利要求22的应用，其中所述p-糖蛋白抑制剂在结构II化合物给药前给药。25.权利要求22的应用，其中所述p-糖蛋白抑制剂经口或静脉内给药。26.含有治疗有效量的曲前列环素的组合物，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：K法雷斯，D莫托拉，
申请(专利权)人：联合治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]