含有大环内酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物复合物，其包含式Ⅰ化合物和可药用的２－氨基－１，３－丙二醇以及一种或多种可药用的赋形剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物组合物，例如用于病理状况的治疗，包括联合施用具有药物活性的活性剂。治疗包括预防和/或治疗。一方面，本专利技术提供了式I的药物活性化合物， 如EP427680所公开的化合物(实施例66a中的33-表-33-氯-FR520)，和2-氨基-1，3-丙二醇以及一种或多种可药用的赋形剂。一种或多种可药用的赋形剂例如包括一种或多种可药用的助剂、载体、稀释剂。2-氨基-1，3-丙二醇可包括一种或多种2-氨基-1，3-丙二醇。已知式I化合物对于治疗各种病症/疾病具有活性，如例如炎性状况、免疫介导的病症，或自身免疫疾病，例如血管炎、肾小球肾炎(glomerulonephritides)、特应性皮炎、过敏(例如特应性接触性湿疹、哮喘)、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病(例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病、干燥综合征、内源性后葡萄膜炎(uveitide)(尤其是贝赫切特病)、桥本甲状腺炎，并预防异种移植物或同种异体移植物、例如包括心脏、肾脏、肝脏或骨髓移植物引起的排斥；移植血管疾病或移植物抗宿主病。此处提及的2-氨基-1，3-丙二醇包括式II化合物， 其中R1为任选取代的直链或支链(C12-22)碳链，例如烷基链，其任选被取代或未取代的亚苯基间隔，且R2、R3、R4和R5彼此独立地为H或低级烷基。当R1所指的碳链被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选取代的苯基间隔时，碳链优选为未取代的。当亚苯基部分被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。“低级烷基”包括(C1-4)烷基。这些化合物例如公开于EP627406、EP778263、EP1002792或WO02/06268中，其相关内容、尤其是有关所述化合物的内容在此引入作为参考。优选的化合物包括式II化合物，其中R1为直链或支链、优选直链的(C13-20)碳链，任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代，且更优选式II化合物，其中R1为任选被卤素取代的苯基烷基，例如其中烷基为任选被羟基取代的(C1-6)烷基，且其中苯基被直链或支链(C6-14)烷基取代且任选被卤素取代。更优选地，R1为苯基(C1-6)烷基，其中的苯基被直链或支链、优选直链(C6-14)烷基取代，如(C6-14)烷基-苯基-(C1-6)烷基。如果R1为苯基烷基，其中的苯基被直链或支链(C6-14)烷基取代，则苯基可以被烷基在邻位、间位或对位、优选在对位取代。优选R2至R5的每一个均为H。药物组合物可包含式I化合物和2-氨基-丙醇，例如EP778263中所述的一种2-氨基-丙醇，以及一种或多种可药用的赋形剂。在另一个优选实施方案中，2-氨基-1，3-丙二醇或2-氨基-丙醇为具有淋巴细胞归巢性质的化合物。这种性质可按照如例如以下的试验鉴别将供试化合物或赋形剂通过强饲口服施用于大鼠。在施用后2、6、24、48和72小时取尾血用于血液学监测，于第11天取尾血以给出基线个体值。淋巴细胞归巢剂是这样一种化合物例如在施用小于5mg/kg、优选小于3mg/kg的剂量后，其6小时使外围血液淋巴细胞减少超过50％。仍然更优选的式II化合物为式IIa化合物， 例如2-氨基-2丙烷-1，3-二醇盐酸盐。基于观察到的活性，例如EP627406中所述，2-氨基-1，3-丙二醇例如式II化合物可用作免疫调节剂，例如在治疗同种异体移植物排斥中的例如免疫抑制剂。例如如WO98/22100所述，例如式II的2-氨基-1，3-丙二醇可抑制移植血管疾病并特别适用于预防或治疗移植器官的慢性排斥，此外可抑制异种移植物排斥。根据本专利技术，2-氨基-1，3-丙二醇或2-氨基-丙醇具有药物活性且是药学可接受的。只要存在所述形式，式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇包括任何形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式和盐与溶剂化物形式。游离形式的本专利技术化合物可转化成相应的盐形式的化合物；溶剂化物形式的游离形式或盐形式的本专利技术化合物可转化为相应的非溶剂化物形式的游离形式或盐形式的化合物，反之亦然。游离形式的化合物的药物活性与盐/溶剂化物形式的化合物的活性在类似的范围内。溶剂化物包括水合物。盐包括可药用的盐。例如式II化合物的可药用盐包括式II化合物与酸形成的盐，所述酸例如包括无机酸，如盐酸、氢溴酸和硫酸，并包括有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸和苯磺酸，并且如果存在羧基，还包括与以下物质形成的盐—金属如钠、钾、钙和铝，—胺如三乙胺，和—氨基二酸如赖氨酸。在一个优选的实施方案中，式II化合物或那些EP1002792所述的化合物包括所述化合物的磷酸盐。式I化合物和式II化合物可以以异构形式存在，且本专利技术包括任何异构形式的本专利技术的式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇以及任何异构混合物。例如如果本专利技术的式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇在分子中具有一个或多个不对称中心，则本专利技术包括各种光学异构体形式的化合物，以及外消旋体、非对映异构体和其混合物。我们现已惊讶地发现在其中式I化合物或2-氨基-1，3-丙二醇可显示药物活性的实验性自身免疫葡萄膜炎(EVU)的动物模型中，当以例如次优剂量联合施用式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇例如式II化合物时，获得了增强的活性。联合施用的化合物的增强的活性显著高于在例如次优剂量水平下所测试的每种单一化合物的活性。据信相同的规律也适用于其中式I化合物或2-氨基-1，3-丙二醇显示药物活性的所有疾病，例如包括炎性状况、免疫介导的病症，或自身免疫疾病，例如血管炎、肾小球肾炎、特应性皮炎、过敏(例如特应性接触性湿疹、哮喘)、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病(例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病、干燥综合征、内源性后葡萄膜炎(尤其是贝赫切特病)、桥本甲状腺炎，并预防异种移植物或同种异体移植物例如包括心脏、肾脏、肝脏或骨髓移植物引起的排斥；移植血管疾病或移植物抗宿主病。另一方面，本专利技术提供了一种包装，其包含式I化合物以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物，且包含用于同时或依次施用2-氨基-1，3-丙二醇的说明书。另一方面，本专利技术提供了一种包装，其包含2-氨基-1，3-丙二醇以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物，且包含用于同时或依次施用式I化合物的说明书。另一方面，本专利技术提供了药物包，例如一种包装，其在同一个包装中包含式I化合物以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物，以及2-氨基-1，3-丙二醇以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。另一方面，本专利技术提供了提高如前所述的式I化合物的药物活性的方法，该方法包括向需要用式I化合物和/或2-氨基-1，3-丙二醇治疗的对象联合施用式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇。式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇可以以不同的方式联合施用a)以固定组合的形式，包含处于同一药物组合物中的式I化合物和具有药物活性的2-氨基-1，3-丙二醇；b)以(药物)包的形式，其中式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇以分开的药物组合物形式存在，例如与用于联合施用的说明书在同一包装中出售。c)以自由组合的形式，其中式I化合物与2-氨基-1，3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含式Ⅰ化合物，＊＊＊Ⅰ和２－氨基－１，３－丙二醇，以及一种或多种可药用的赋形剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JG迈因加斯内，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]