大环内酯类抗菌剂的制备方法技术

本文描述式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物的制备方法：

【技术实现步骤摘要】
本申请为分案申请，原申请的申请日为2008年10月23日，申请号为200880123646.1(PCT/US2008/080936)，专利技术名称为“大环内酯类抗菌剂的制备方法”。相关申请的交叉参考本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求2007年10月25日提交的美国临时申请系列号60/982,446的权益，其公开通过引用结合于本文中。
本文所述的专利技术涉及大环内酯类抗菌剂的制备方法。具体说来，本专利技术涉及制备包含1,2,3-三唑取代的侧链的酮内酯和其它大环内酯的中间体和方法。背景和概述用于各种传染病的大环内酯是熟知的。红霉素是引入临床实践的第一种这类化合物。其后，其它大环内酯，包括酮内酯就其治疗广泛范围的疾病状态的能力引起了极大的注意。尤其是，大环内酯是治疗细菌、原虫和病毒感染的疗法的重要组成部分。另外，大环内酯常常用于对青霉素过敏的患者。作为其广泛用途的示例，已经发现大环内酯化合物有效治疗和预防由广谱细菌和原虫性感染引起的感染。它们还用于呼吸道感染和软组织感染。发现大环内酯类抗菌剂对β-溶血性链球菌、肺炎双球菌、葡萄球菌和肠球菌有效。还发现它们有效抗支原体、分枝杆菌、某些立克次体和衣原体。大环内酯化合物以存在大内酯环为特征，它通常是14、15或16-元大环内酯，它可连接一个或多个糖，包括脱氧糖例如克拉定糖和德糖胺。例如，红霉素是包含两个糖部分的14-元大环内酯。螺旋霉素属于包含16-元环的第二代大环内酯化合物。例如，第三代大环内酯化合物包括红霉素A的半合成衍生物，诸如阿奇霉素和克拉霉素。最后，酮内酯代表由于其酸稳定性和最重要的是由于其抗耐其它大环内酯的有机体的优异活性而近来受到很大关注的更新的一类大环内酯类抗菌剂。如红霉素一样，酮内酯类是以在C-3位的酮基为特征的14-元环大环内酯衍生物(Curr.Med.Chem.，“抗感染药”，1：15-34(2002))。目前几种酮内酯化合物正处于临床研究中；然而，泰利霉素(美国专利号5,635,485)是这个家族中要被核准使用的第一个化合物。Liang等在美国专利中请公布号2006/0100164中，其公开通过引用结合于本文中，描述一类新系列的化合物及其示例性合成。这些新化合物表现出优异的抗病原生物，包括对目前疗法已经表现出抗性的那些病原生物的抑制活性。具体说来，Liang等描述包含式(I)的那些化合物：及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水舍物，其中R1是单糖或多糖；A是-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NHS(O)2-；B是-(CH2)n-，其中的n是介于0-10的整数，或B是2-10个碳的不饱和碳链，它可含有任何链烯基或炔基；C表示在各种情况下独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基的1或2个取代基，它们中的每一个任选被取代；V是-C(O)-、-C(＝NR11)-、-CH(NR12R13)-或-N(R14)CH2-；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各独立选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基；和R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl或氨基甲酰基；W是氢、F、Cl、Br、I或OH；和X是氢；和Y是OR7；其中R7是氢、包括氨基糖或卤代基糖的单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基诸如4-硝基-苯乙酰基和2-吡啶基乙酰基或-C(O)NR8R9，其中R8和R9各独立选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基；或X和Y与所连接的碳结合在一起，形成C＝O。特别是，Liang等描述化合物11-N-[[4-(3-氨基苯基)-1，2，3-三唑-1-基]-丁基]-5-德糖胺基-2-氟-3-氧代红霉素内酯A(oxoerythronolide)、11，12-环状氨基甲酸酯。由于要用在处理病原生物体方面提供有益的治疗的这些新化合物和其它化合物的重要性，需要制备这些化合物的供选择和/或经改良的方法。例如，本专利技术人就此已经发现，采用常规方法合成式(I)化合物，出现副反应，并形成不想要的副产物和杂质。这些副反应降低想要的化合物的总得率，这些副产物和杂质可使想要的化合物的纯化复杂化。本文所述的是新方法，它在制备避免这类副产物和/或可纯化为更高水平的纯度的式(I)化合物方面是有利的。专利技术概述在本专利技术的一个示例性实施方案中，描述制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物的方法：其中R1是单糖或多糖；A是-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NHS(O)2-；B是-(CH2)n-，其中的n是介于0-10的整数，或B是2-10个碳的不饱和碳链，它可含有任何链烯基或炔基；C表示在各种情况下独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基的1或2个取代基，它们中的每一个任选被取代；V是-C(O)-、-C(＝NR11)-、-CH(NR12R13)-或-N(R14)CH2-；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl或氨基甲酰基；W是氢、F、Cl、Br、I或OH；X是氢；和Y是OR7；其中R7是氢、包括氨基糖或卤代基糖的单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基诸如4-硝基-苯乙酰基和2-吡啶基乙酰基或-C(O)NR8R9，其中R8和R9各独立选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基；或X和Y与所连接的碳结合在一起，形成C＝O。在式(I)化合物的一个方面，V是C＝O；X和Y与所连接的碳结合在一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的方法：(Ia)其中R1a是H或苯甲酰基；和W是H或F；该方法包括步骤(c)、(g)和(h)中的一个或多个：(c) 使式(Va)化合物(Va)与式N3‑(CH2)4‑NH2化合物反应，得到式(VIa)化合物(VIa)；(g) 使式(VIb)化合物(VIb)与3‑氨基苯基乙炔反应，得到式(VIIa)化合物或其盐(VIIa)；(h) 使式(VIIa)化合物与醇反应以制备下式化合物或其盐。

【技术特征摘要】
2007.10.25 US 60/9824461.一种制备式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
(Ia)
其中
R1a是H或苯甲酰基；和
W是H或F；
该方法包括步骤(c)、(g)和(h)中的一个或多个：
(c)使式(Va)化合物
(Va)
与式N3-(CH2)4-NH2化合物反应，得到式(VIa)化合物
(VIa)；
(g)使式(VIb)化合物
(VIb)
与3-氨基苯基乙炔反应，得到式(VIIa)化合物或其盐
(VIIa)；
(h)使式(VIIa)化合物与醇反应以制备下式化合物或其盐
。
2.权利要求1的方法，该方法包括步骤(c)。
3.权利要求1的方法，该方法包括步骤(c)，并且还包括步骤(g)或步骤(h)。
4.权利要求1的方法，该方法包括步骤(g)。
5.权利要求1的方法，该方法包括步骤(h)。
6.权利要求1的方法，该方法包括步骤(g)，并且还包括步骤(h)。
7.权利要求1的方法，该方法还包括将式(VIa)化合物转化成式(VIc)化合物的步骤
(VIc)。
8.权利要求7的方法，该方法还包括将式(VIc)化合物转化成式(VId)化合物的步骤
(VId)。
9.权利要求8的方法，该方法还包括将式(VId)化合物转化成式(VIe)化合物的步骤
(VIe)。
10.权利要求1-4或7-9中任一项的方法，其中式(Ia)化合物是下式化合物
。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中式(Ia)化合物是下式化合物或其药学上可接受
的盐
。
12.权利要求1-9中任一项的方法，其中式(Ia)化合物是下式化合物
。
13.下式...

【专利技术属性】
技术研发人员：DE佩雷拉，MK帕特尔，K德奥，
申请(专利权)人：森普拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US