本发明专利技术涉及一种泰地罗新的合成方法，该方法包括一锅法合成23-羟基-20羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰乐内酯、催化氧化合成20,23-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰乐内酯、一步氨化法合成泰地罗新等关键合成步骤。本发明专利技术由泰乐菌素合成泰地罗新仅需3步反应，步骤简单，反应收率较高，平均总收率在90%以上，终产物纯度达98%以上，且所有原料安全易得，副产物易回收处理，具有较高的工业化应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，特别是涉及。
技术介绍
泰地罗新(Tildipirosin)是一种新型泰乐菌素衍生类广谱抗菌药，对一些革兰氏 阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如 胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海 姆菌、睡眠嗜组织菌等。 目前，国内合成泰地罗新的具体方法为：首先对23-糖基进行水解，然后将水解后 暴露的23-羟基进行卤代，再与哌啶基进行反应得到泰地罗新。该方法工艺步骤繁多，导致 总收率较低，约为67~71%左右。且水解产物与卤代物极性相近，不易分离，纯化过程较为 复杂，终产品需经过层析分离，进一步提高了成本，且很难控制终产物中杂质含量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种工艺简捷，成本低， 收率高，产品质量好的泰地罗新的合成方法。 为实现上述专利技术目的所采取的技术方案为： -种泰地罗新的合成方法，其特征在于该合成方法包括如下工艺步骤： 1)将酒石酸泰乐菌素用水溶解，升温至53~57°C，后用氢溴酸将溶液pH调整至0.5 ~1.0，保温反应得到23-羟基-20-羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰乐内酯的水溶液A; 2)向上述过程1)所得水溶液A中加入二氯甲烷，用碱调pH9.0~9.5,搅拌均匀，静 置分液，得到23-羟基-20羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰乐内酯的二氯甲烷溶液B; 3)将KBr固体用水溶解，加入NaCIO，搅拌使其溶解，然后用饱和NaHC〇3调节pH至 8.5~9.0,得到溶液E; 4)向上述过程2)所得的二氯甲烷溶液B中加入2，2,6,6_四甲基哌啶-氮-氧化物， 溶解后降温至0~5°C，再缓慢滴加溶液E，至溶液变为橙黄色，停止滴加，保温反应2~3小 时，用纯化水洗涤，保留有机相，得到20,23_羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰乐内酯的二氯甲烷溶 液F; 5)向溶液F中加入过量哌啶，升温至40~45°C，再加入甲酸进行催化反应，保温回 流反应1~1.5小时，减压蒸馏至溶液粘稠，缓慢降温至0~5°C，结晶，过滤得到泰地罗新粗 品G〇 所述过程1)中，酒石酸泰乐菌素溶解是指将酒石酸泰乐菌素固体粉末溶于4~6倍 质量的纯化水中。 所述过程1)中，氢溴酸浓度为24%~26%。 所述过程1)中，保温反应8~10小时。 所述过程2)中，二氯甲烷按照水溶液A:二氯甲烷=2~3:1的质量比加入。 所述过程2)中，调pH用质量浓度为20~22%的氢氧化钠溶液。 所述过程3)中，将KBr固体溶于其5~6倍质量的纯化水中，再加入0.5~0.6倍质量 的NaCIO。所述过程4)中，2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物加入量为每lmol酒石酸泰乐菌素 加入1·15~1· 20mol2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物。 所述过程5)中，哌啶的加入量为酒石酸泰乐菌素质量的0.3~0.5倍，甲酸加入量 为每lmol酒石酸泰乐菌素加入0.5~0.6mol甲酸。将过程5)所得泰地罗新粗品G溶于其质量4~5倍的40~45°C的甲基叔丁基醚中， 溶解完毕后缓慢降温至〇~5°C，结晶，过滤干燥即可得到泰地罗新成品。上述反应得到的23-羟基-20羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰乐内酯结构如下：:〇上述反应得到的20,23_羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰乐内酯结构如下： 本专利技术采用以酒石酸泰乐菌素为底物，经酸化水解、选择催化氧化和氨化三步反 应即可合成泰地罗新，步骤简单，流程短，反应收率高，产品质量高，实验证明，通过本专利技术 可使每步反应收率可达94 %以上，平均总收率90 %以上，终产物纯度不低于98 %。本专利技术相 对与传统方法，成功绕开必须将23-羟基用卤素取代这一步严重影响收率的反应，在最终反 应中同时将两个哌啶基替换在泰乐内酯上，解决了步骤较多导致反应总收率低，以及分次 水解、氨化带来的原料成本较高的问题，所有原料安全易得，副产物易回收处理，具有较高 的工业化应用价值，适用于工业化、规模化生产。 本专利技术适合兽药生产企业对泰地罗新的质量控制与检测。【具体实施方式】 为了使本领域的技术人员更好的理解专利技术的技术方案，下面结合具体实施方法对 本专利技术所述技术方案作进一步的详细说明。 实施例1 100kg级别泰地罗新生产线中，向2m3搪玻璃主反应釜中投入100kg酒石酸泰乐菌 素，加入500kg纯化水，搅拌并升温至55°C，直至泰乐菌素完全溶解。使用事先配置好的24% 氢溴酸，将pH调节至1.0，保温反应8小时。 反应完成后，向2m3搪玻璃主反应釜中加入250kg二氯甲烷，搅拌均匀后，再用20% 的氢氧化钠溶液将水相pH调整至9.2,继续搅拌至均匀，静置分液，分去水相。 在500L次级反应釜中加入20kgKBr，再投入10kg的NaCIO，加入100kg纯化水，搅拌 至全部溶解。用饱和NaHC03将pH调节至9.0。 向2m3主反应釜中，加入19· 55kg(l· 15eq)2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，降温至5 °C，搅拌下滴加NaC10/KBr溶液，直至罐内液体从暗红色变为橙黄色，停止滴加保温反应2小 时。向反应釜中加入50kg纯化水，充分搅拌后，分去水相，共洗涤两次。向主反应爸中加入40kg哌啶，搅拌均勾后升温至40°C，再加入2 · 51kg(0 · 5eq)甲 酸，保温反应1小时，反应完毕后减压蒸馏，待溶液明显粘稠后停止蒸馏，降温至5°C使其结 晶，将得到的晶体73.6kg。将晶体投入lm3结晶罐中，加入40°C甲基叔丁基醚295kg，搅拌溶 解后开始降温，降至5°C使其重结晶，将结晶离心干燥后，得到泰地罗新成品71.2kg，含量 99.1 %。反应总收率87.94 %。 实施例2 100kg级别泰地罗新生产线中，向2m3搪玻璃主反应釜中投入91.6kg酒石酸泰乐菌 素，加入367kg纯化水，搅拌并升温至54°C，直至泰乐菌素完全溶解。使用事先配置好的26% 氢溴酸，将pH调节至0.8，保温反应10小时。反应完成后，向2m3搪玻璃主反应釜中加入113kg二氯甲烷，搅拌均匀后，再用22% 的氢氧化钠溶液将水相pH调整至9.4,继续搅拌至均匀，静置分液，分去水相。 在500L次级反应釜中加入20kgKBr，再投入11kg的NaCIO,加入120kg纯化水，搅拌 至全部溶解。用饱和NaHC03将pH调节至8.8。 向2m3主反应釜中，加入18· 52kg(l· 17eq)2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，降温至3 °C，搅拌下滴加NaC10/KBr溶液，直至罐内液体从暗红色变为橙黄色，停止滴加，保温反应 2.5小时。向反应釜中加入50.38kg纯化水，充分搅拌后，分去水相，共洗涤两次。 向主反应釜中加入45.8kg哌啶，搅拌均匀后升温至42°C，再加入2.76kg(0.6eq)甲 酸，保温反应80分钟，反应完毕后减压蒸馏，待溶液明显粘稠后停止蒸馏，降温至3°C使其结 晶，将得到的晶体69.lkg。将晶体投入lm3结晶罐中，加入44°C甲基叔丁基醚345kg，搅拌溶 解后开始降温，降至3°C使其重结晶，将结晶离心干燥后，得到泰地罗新成品68.0kg，含量 98.9%。反应总收本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种泰地罗新的合成方法，其特征在于该合成方法包括如下工艺步骤：1）将酒石酸泰乐菌素用水溶解，升温至53～57℃，后用氢溴酸将溶液pH调整至0.5～1.0，保温反应得到23‑羟基‑20‑羰基‑5‑O‑碳酶氨糖基‑泰乐内酯的水溶液A；2）向上述过程1）所得水溶液A中加入二氯甲烷，用碱调pH9.0～9.5，搅拌均匀，静置分液，得到23‑羟基‑20羰基‑5‑O‑碳酶氨糖基‑泰乐内酯的二氯甲烷溶液B；3）将KBr固体用水溶解，加入NaClO，搅拌使其溶解，然后用饱和NaHCO3 调节pH至8.5～9.0，得到溶液E；4）向上述过程2）所得的二氯甲烷溶液B中加入2,2,6,6‑四甲基哌啶‑氮‑氧化物，溶解后降温至0～5℃，再缓慢滴加溶液E，至溶液变为橙黄色，停止滴加，保温反应2～3小时，用纯化水洗涤，保留有机相，得到20,23‑羰基‑5‑O‑碳酶氨糖基‑泰乐内酯的二氯甲烷溶液F；5）向溶液F中加入过量哌啶，升温至40～45℃，再加入甲酸进行催化反应，保温回流反应1～1.5小时，减压蒸馏至溶液粘稠，缓慢降温至0～5℃，结晶，过滤得到泰地罗新粗品G。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵伯龙，
申请(专利权)人：宁夏泰瑞制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：宁夏;64
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