使用含三唑的大环内酯的生物防御制造技术

描述了大环内酯和酮内酯抗生素用于治疗急性接触和由生物防御病原体引起的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
本申请为申请日是2009年10月24日、申请号是2009801500685(PCT/US2009/061978)、专利技术名称为“使用含三唑的大环内酯的生物防御”的中国申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请根据35USC§119(e)要求2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,110、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,112、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,134、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,137、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,168和2009年3月20日提交的美国临时申请序列号61/162,109的优先权，上述每个的全部公开内容通过引用并入本文。
本文所述的专利技术涉及治疗急性接触和由生物防御病原体引起的疾病。特别地，本文所述的专利技术涉及用大环内酯和酮内酯抗生素治疗急性接触和由生物防御病原体引起的疾病。
技术介绍
在战场上使用或国内恐怖袭击中使用能导致大规模感染的雾化微生物始终是一种恐怖的情景。鉴于对抗通过基因工程或自然进化的现有治疗的可能性，确定新的有效抗生素来对付这种袭击是至关重要的。在对抗生物恐怖和生物战争的治疗设备中需要有针对系列吸入病原体的有效治疗剂。已经意外地发现，含三唑的大环内酯和酮内酯对构成潜在生物战和/或生物恐怖威胁的多种生物体表现出高活性。在一个实施例中，本文所述的化合物、组合物、方法和药物用于治疗由一种或多种生物恐怖和/或生物战试剂引起的疾病。示例性试剂包括炭疽杆菌(BA)、鼠疫耶尔森氏菌(YP)、土拉弗朗西斯菌(FT)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(BM)和假鼻疽伯克霍尔德氏菌(BP)。在另一实施例中，本文所述的化合物、组合物、方法和药物用于治疗由一种或多种生物恐怖和/或生物战试剂(选自炭疽杆菌、鼠疫耶尔森氏菌、土拉弗朗西斯菌和鼻疽伯克霍尔德氏菌)引起的疾病。本文中已意外地发现，本文所述含三唑的化合物对土拉弗朗西斯菌具有高活性。在另一实施例中，所述化合物、组合物、方法和药物适合用作在接触或吸入一种或多种生物恐怖和/或生物战试剂后的接触后预防剂，如医疗对抗措施。在另一实施例中，所述化合物、组合物、方法和药物适用于治疗由接触或吸入一种或多种生物恐怖和/或生物战试剂引起的疾病，包括但不限于肺炎、瘟疫、土拉菌病、类鼻疽等。在一个示例性实施例中，本文描述了式(I)的化合物：包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酯和前药。在一方面，R10是氢或酰基。在另一方面，X是H；Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自：氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。在另一方面，V是C(O)、C(＝NR11)、CH(R12,R13)或N(R14)CH2，其中N(R14)连接到式1和2的化合物的C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自：氢、羟基、akyl、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一方面，W是H、F、Cl、Br、I或OH。在另一方面，A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2。在另一方面，B是(CH2)n，其中n是范围在0-10的整数，或者B是2-10个碳的不饱和碳链。在另一方面，C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一实施例中，本文描述了包含治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类的组合物。药物组合物可包含其它药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。附图说明图1。疾病动物模型的初步体内研究也显示了针对这些病原体的保护作用。图2。以条形图的形式显示CEM-101最小抑制浓度分布。图3。基于在pH值经调节的肉汤中的MIC测定，金黄色葡萄球菌ATCC25923和单核细胞增生李斯特菌EGD对CEM-101、TEL、AZI和CLR的比较易感性。图4。在肉汤中(左面；pH值7.4)或者在THP-1巨噬细胞吞噬之后(右面)CEM-101和AZI对金黄色葡萄球菌(ATCC25923)的短期时间-杀灭效果。两种药物的细胞外使用浓度为0.7mg/升(上面)或4mg/升(下面)。CEM-101和AZI的MIC分别是0.06mg/升和0.5mg/升。所有的值均为三次独立实验的平均值±标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。图5。在肉汤中(左面)和在THP-1巨噬细胞吞噬之后(右面)CEM-101、TEL、CLR和AZI对金黄色葡萄球菌(ATCC25923)的浓度-效果关系。纵坐标显示出与初始接种体相比，每ml(肉汤)或每mg的细胞蛋白(THP-1巨噬细胞)的CFU变化(ΔlogCFU)。横坐标显示出抗生素的浓度如下：(i)上面，在肉汤中(左)或在培养基(右)中的重量浓度(mg/升)，和(ii)下面，如在pH值为7.4的肉汤中测定的MIC的倍数。所有的值均为三次独立实验的平均值±标准偏差SD)(当不明显时，SD条比符号小)。基于曲线拟合参数整体分析的统计分析(单向方差分析)；唯一显著的差别在肉汤中的CEM-101与AZI之间(P＝0.04)。相关药理学描述符的数值以及它们的差异的统计分析示于表1。图6。CEM-101和AZI对内吞噬性单核细胞增生李斯特菌(EGD株，左面)和嗜肺军团菌(ATCC33153株，右面)的浓度-效果关系。纵坐标显示出与初始的吞噬后接种体相比，在24h(单核细胞增生李斯特菌)或48h(嗜肺军团菌)时的每mg细胞蛋白中的CFU变化(ΔlogCFU)。横坐标显示出抗生素的浓度如下：(i)上面，重量浓度(mg/升)；(ii)下面，pH值为7.4时肉汤中测定的MIC的倍数。所有的值均为三次独立实验的平均值±标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。图7。37℃下在THP-1细胞中与比较物相比的CEM-101累积(所有药物细胞外浓度是10mg/升)。(A)累积的动力学(AZI)；Cc,细胞内浓度；Ce,细胞外浓度)；(B)培养基的pH值对<本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物在制造用于治疗瘟疫、土拉菌病、军团病、类鼻疽、吸入性炭疽、非典型肺炎及其组合的药物中的用途；其中所述组合物包括：(a)治疗有效量的一种或多种下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R10是氢或酰基；X是H；Y是OR7；其中R7是二脱氧甲基己糖基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；V是C(O)；W是H或F；A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2；B是(CH2)n，其中n是范围在0‑10的整数，或者B是2‑10个碳的不饱和碳链；且C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基；和(b)任选地一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋性剂以及其组合。

【技术特征摘要】
2008.10.24 US 61/108,137;2008.10.24 US 61/108,110;1.药物组合物在制造用于治疗瘟疫、土拉菌病、军团病、类鼻疽、吸入性炭疽、非典型肺
炎及其组合的药物中的用途；其中所述组合物包括：(a)治疗有效量的一种或多种下式的化
合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
R10是氢或酰基；
X是H；Y是OR7；其中R7是二脱氧甲基己糖基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；
V是C(O)；
W是H或F；
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2；
B是(CH2)n，其中n是范围在0-10的整数，或者B是2-10个碳的不饱和碳链；且
C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂
芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基；和
(b)任选地一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋性剂以及其组合。
2.如权利要求1所述的用途，其中X是H；Y是OR7；和R7是二脱氧甲基己糖基。
3.如权利要求1所述的用途，其中W是H。
4.如权利要求1所述的用途，其中W是F。
5.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。
6.如权利要求1所述的用途，其中R10是氢。
7.如权利要求1所述的用途，其中A是CH2。
8.如权利要求1所述的用途，其中B是(CH2)n，其中n是1...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·B·费尔南德斯，
申请(专利权)人：森普拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US