一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物，其包含克林霉素磷酸酯、聚乙二醇、酒石酸盐和注射用水，所述注射用克林霉素磷酸酯药物组合物安全、稳定。本发明专利技术还提供了制备所述注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物及其制备方法。
技术介绍
克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比其抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨浓度高，主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性。现有的克林霉素磷酸酯注射液在制备过程中大多数采用高温灭菌的方法进行灭菌，克林霉素磷酸酯是热不稳定性药物，受热容易产生林可霉素、克林霉素等水解杂质，也容易产生氧化杂质等。研究表明，克林霉素磷酸酯本品60℃即可产生降解，80℃下30分钟有关物质(杂质)可达5％～6％，100℃下30分钟有关物质(杂质)可达8％～10％。采用这种方法进行除菌，降低了药物的安全性和有效性。为了解决上述技术问题，专利CN1969875A、CN102144966B、CN102133178B等报道了克林霉素磷酸酯注射液的无菌制备技术，能够在保证无菌的同时又不会显著增加产品的杂质，在一定程度上解决了传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷。但是，克林霉素磷酸酯注射液的稳定性差，不易储藏，有关物质随着储藏时间而增加，易造成过敏反应等临床症状。现有的研究已经证明，克林霉素磷酸酯的溶解性和稳定性均与溶液的pH值密切相关，溶液pH值高，克林霉素磷酸酯溶解度就大，溶液越不易析晶，但药物越容易降解，反之亦然。专利CN102133178B等通过筛选氢氧化钠的用量来优化注射液的pH值，在一定程度上有助于药物稳定性的提高，但均未从根本上解决溶解性和稳定性之间存在的问题。因此，亟需一种安全、稳定的克林霉素磷酸酯注射液来满足临床用药的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有技术的不足，提供一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物及其制备方法。在一方面，本专利技术提供了一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物，其包含克林霉素磷酸酯、聚乙二醇、酒石酸盐和注射用水，其中每100ml组合物包含0.1～100g所述克林霉素磷酸酯，0.01～50g所述聚乙二醇，0.01～50g所述酒石酸盐，注射用水为余量。在一个具体的实施方案中，优选地，每100ml组合物包含1～80g所述克林霉素磷酸酯,0.1～10g所述聚乙二醇,0.02～30g所述酒石酸盐，注射用水为余量；更优选地，每100ml组合物包含3～50g所述克林霉素磷酸酯，0.2～4g所述聚乙二醇，0.05～10g所述酒石酸盐，注射用水为余量；更优选地，每100ml组合物包含5～30g所述克林霉素磷酸酯，0.3～3g所述聚乙二醇，0.1～3g所述酒石酸盐，注射用水为余量；更优选地，每100ml组合物包含8～20g所述克林霉素磷酸酯，0.5～2g所述聚乙二醇，0.2～1g所述酒石酸盐，注射用水为余量；最优选地，每100ml组合物包含9～18g所述克林霉素磷酸酯，0.6～1.8g所述聚乙二醇，0.4～0.8g所述酒石酸盐，注射用水为余量。在一个具体的实施方案中，所述聚乙二醇的聚合度为100～800，优选为250-700，更优选为300-600，更优选为300、400或600，最优选为400。在一个具体的实施方案中，所述酒石酸盐优选为酒石酸钠、酒石酸钾和酒石酸钾钠中的一种或多种，更优选为酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钾钠或者酒石酸钾和酒石酸钠的混合物，最优选为酒石酸钠。在一个具体的实施方案中，所述注射用克林霉素磷酸酯药物组合物可用于静脉注射或肌肉注射。在另一方面，本专利技术提供了用于制备所述注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将聚乙二醇、酒石酸盐加入注射用水中，搅拌溶解；(2)加入克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，将溶液的pH值调至5.6-6.1；(3)加入药用活性炭，搅拌吸附；(4)采用微孔滤膜进行粗滤脱炭；(5)补加余量注射用水至全量，再用微孔滤膜进行精滤除菌。在一个具体的实施方案中，在步骤1中，所述注射用水的量为配液量的60％-80％。在一个具体的实施方案中，在步骤2中，调节pH的试剂不受限制，只要能够达到将溶液的pH值调节到5.6-6.1的目的即可，优选为盐酸、氢氧化钠。在一个具体的实施方案中，在步骤3中，所述药用活性炭的用量不受限制，只要能达到完全吸附的目的即可，优选为每100ml组合物使用0.01～0.5g药用活性炭，更优选为0.03～0.4g，更优选为0.05～0.3g，最优选为0.1～0.2g。用所述药用活性炭搅拌吸附的时间不受限制，只要能达到完全吸附的目的即可，优选为15～20分钟。在一个具体的实施方案中，在步骤4中，用于进行粗滤脱炭的微孔滤膜的直径不受限制，只要能够达到完全脱炭的目的即可，优选为0.6-0.8μm，更优选为0.65μm或0.8μm，最优选为0.65μm。在一个具体的实施方案中，在步骤5中，用于进行精滤除菌的微孔滤膜的直径不受限制，只要能够达到除菌的目的即可，优选为0.22μm。在一个具体的实施方案中，步骤1-5的制备温度和压力不受限制，只要能够达到制备目的即可，优选为常温常压。本专利技术采用聚乙二醇和酒石酸盐作为辅料，不仅提高了克林霉素磷酸酯在酸性pH值溶液中的溶解性，同时降低了药物的降解性，而且酒石酸盐作为稳定剂和金属螯合剂，大大提高了注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的配制及贮藏过程中的稳定性，起到了意想不到的效果。为临床提供了一种杂质含量低，质量稳定性好的供注射用的克林霉素磷酸酯药物组合物。具体实施方式以下实施例和试验例若未作特别说明，则在常温、常压下进行。实施例1取800ml的注射用水，加入10g聚乙二醇400、5g酒石酸钠，搅拌溶解；加入125g克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调至5.8；加入100g药用活性炭，搅拌吸附15分钟，采用直径为0.65μm的微孔滤膜进行粗滤脱炭；补加注射用水至1000ml，将所得滤液再用直径为0.22μm的微孔滤膜进行精滤除菌，灌装。实施例2取800ml的注射用水，加入6g聚乙二醇600、8g酒石酸钾，搅拌溶解；加入90g克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液将所得溶液的pH值调至5.9；加入150g药用活性炭，搅拌吸附20分钟，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物，其特征在于，包含克林霉素磷酸酯、聚乙二醇、酒石酸盐和注射用水，其中每100ml组合物包含0.1～100g所述克林霉素磷酸酯，0.01～50g所述聚乙二醇，0.01～50g所述酒石酸盐，注射用水为余量。

【技术特征摘要】
1.一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物，其特征在于，包含克林
霉素磷酸酯、聚乙二醇、酒石酸盐和注射用水，其中每100ml组合物
包含0.1～100g所述克林霉素磷酸酯，0.01～50g所述聚乙二醇，0.01～50g
所述酒石酸盐，注射用水为余量。
2.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯药物组合物，其
特征在于，每100ml组合物包含1～80g所述克林霉素磷酸酯,0.1～10g
所述聚乙二醇,0.02～30g所述酒石酸盐，注射用水为余量；优选地，每
100ml组合物包含3～50g所述克林霉素磷酸酯，0.2～4g所述聚乙二醇，
0.05～10g所述酒石酸盐，注射用水为余量；更优选地，每100ml组合
物包含5～30g所述克林霉素磷酸酯，0.3～3g所述聚乙二醇，0.1～3g所
述酒石酸盐，注射用水为余量；最优选地，每100ml组合物包含8～20g
所述克林霉素磷酸酯，0.5～2g所述聚乙二醇，0.2～1g所述酒石酸盐，
注射用水为余量。
3.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯药物组合物，其
特征在于，每100ml组合物包含9～18g所述克林霉素磷酸酯，0.6～1.8g
所述聚乙二醇，0.4～0.8g所述酒石酸盐，注射用水为余量。
4.根据权利要求1或2所述的注射用克林霉素磷酸酯药物组合物，
其特征在于，所述聚乙二醇的聚合度为100～800，优选为250-700，更
优选为300-600，更优选为300、400或600，最优选为400。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岭，尹磊，廖明波，
申请(专利权)人：武汉大安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42