三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，该应用中用三氮唑代替吡啶和三乙胺，使三氮唑、三氯氧磷和式I化合物在溶剂中进行磷酯化反应获得式II化合物溶液。三氮唑的应用使合成克林霉素磷酸酯的方法更高效、成本低、节能环保，所得克林霉素磷酸酯的产率高、纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种三氮唑的应用，具体涉及一种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的 应用。
技术介绍
克林霉素磷酸酯，化学名称为：（2S-反式）-6- (1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺 基）_1_硫代-甲基 _7_氣_6, 7,8_二脱氧-L-苏式-a-D-半乳糖啦喃糖昔_2_二氛憐酸 酯，英文名：ClindamycinPhosphate，分子式：C1sH34C1N20sPS，分子量：504. 97,结构式为： 在合成克林霉素磷酸酯的过程中，磷酯化反应是关键步骤。现有技术该步骤如 下： 但该反应需要在低温条件下（如0°C左右），用吡啶、三乙胺和三氯氧磷生成磷酯 化试剂，与式I化合物反应获得磷酯化产物，即：式II化合物，再将所得磷酯化产物进行水 解，然后纯化水解液（即吸附、水洗、解吸附、浓缩、结晶和烘干）后，得到克林霉素磷酸酯成 品，该方法存在以下缺点：1、磷酯化反应要求在较低的温度下反应，能源消耗量大；2、磷酯 化产物水解的反应转化率较低，水解液的纯度仅为90%左右，直接导致克林霉素磷酸酯的 总杂质偏高，需要二次结晶才能满足高端客户的需求，使得生产成本较高；3、在磷酯化反应 过程中使用了大量的吡啶、三乙胺，环境污染严重。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的 应用，该应用中用三氮唑替代有机碱吡啶和三乙胺，使合成克林霉素磷酸酯的方法高效、成 本低、节能环保，所得克林霉素磷酸酯的产率高、纯度高。 -种，其中：用三氮唑代替吡啶和三乙胺， 使三氮唑、三氯氧磷和式I化合物在溶剂中进行磷酯化反应获得式II化合物溶液，其化学 反应方程式如下所示： -种，其中：所述式I化合物、三氮唑、三 氯氧磷的质量比为1 :〇. 2~0. 4 :1. 2~1. 3。 -种，其中：所述溶剂为丙酮。 -种，其中：每lg所述式I化合物需要丙 酮3~8ml，优选为3~5。 -种，其中：所述磷酯化反应的温度为 20~25°C，反应时间为3~5h。 -种，包括以下步骤：向所述式II化合物 溶液中加入水，然后用酸碱调整pH值进行水解，得到式III化合物溶液，其化学反应方程式 如下所示： -种，其中：所述水解时调整pH值为 9. 5-10. 5,优选为pH10. 0。 -种，其中：所述水解所需温度为 0-25°C，所需时间为6_8h。 -种，其中：所述水解时式II化合物的浓 度为75-85g/L，优选为80g/L。 为了获取克林霉素磷酸酯成品，还要按常规方法将所得式III化合物溶液中除去 溶剂，获得水解液，对水解液稀释后进行树脂吸附、水洗、解吸附，得解吸液，将解吸液浓缩、 结晶，即得克林霉素磷酸酯成品。 与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果： 用三氮唑替代有机碱吡啶和三乙胺后，磷酯化反应的效率提高，反应时间由8-10h 降低为3-5h;磷酯化反应的反应温度由20~25°C代替了现有技术中的低温反应，如0°C， 从而达到节约能源、降低成本的目的；克林霉素磷酸酯成品的产率由70%提高到90%，克 林霉素磷酸酯成品中总杂质的含量由1 %降低到〇. 5%;由于磷酯化反应中三氮唑的用量少 于吡啶和三乙胺，从源头上控制了磷酯化反应工艺废水中吡啶/三乙胺的含量，从而大大 减轻了废水排放的压力。【具体实施方式】 下面对本专利技术的【具体实施方式】进行详细描述，但应当理解本专利技术的保护范围并不 受【具体实施方式】的限制。 实施例1 (1)磷酯化反应：在500ml反应瓶中，依次加入30g的式I化合物、8. 4g三氮唑、 180ml丙酮，控制内温20~25°C的条件下滴加22. 2ml三氯氧磷（密度1. 645g/ml，共 36. 519g)，滴毕，在内温20~25°C的条件下保温搅拌3h，反应结束，得到式II化合物溶液； 该步骤中式II化合物的产率为97%，纯度为98% ; (2)水解：将步骤1所得式II化合物溶液中加入水，然后用酸碱调整pH值，使式 II化合物在浓度为80g/L、pH10. 0、20°C的条件下水解8h，得到式III化合物溶液；该步骤 中式III化合物的产率为98%，纯度为96. 7% ; (3)纯化：将式III化合物溶液减压蒸发除去丙酮，得到水解液，水解液中式III 化合物的纯度为96. 7%，然后按常规方法对水解液稀释至克林霉素磷酸酯浓度为2. 5g/L， 上大孔树脂进行吸附、水洗、然后用甲醇解吸附，得解吸液，对解吸液在50°C的条件下浓缩 至蒸馏冷凝处无水滴滴落为止，用乙醇进行结晶得克林霉素磷酸酯成品，从式I化合物到 克林霉素磷酸酯成品的产率92%，所得成品中总杂质含量为0. 5%。 实施例2 (1)磷酯化反应：在500ml反应瓶中，依次加入30g的式I化合物、9g三氮唑、150ml 丙酮、控制内温20~25°C的条件下滴加23ml三氯氧磷（密度1. 645g/ml，共37. 835g)，滴 毕，在内温20~25°C的条件下保温搅拌4h，反应结束，得到式II化合物溶液；该步骤中式 II化合物的产率为96. 4%，纯度为97. 2% ; (2)水解：将步骤1所得式II化合物溶液中加入水，然后用酸碱调整pH值，使式 II化合物在浓度为75g/L、pH10. 5、25°C的条件下水解6h，得到式III化合物溶液；该步骤 中式III化合物的产率为97. 1 %，纯度96. 1 % ; (3)纯化：将式III化合物溶液减压蒸发除去丙酮，得到水解液，水解液中式III 化合物的纯度为96. 1%，然后按常规方法对水解液稀释至克林霉素磷酸酯浓度为2. 5g/L， 上大孔树脂进行吸附、水洗、然后用甲醇解吸附，得解吸液，对解吸液在50°C的条件下浓缩 至蒸馏冷凝处无水滴滴落为止，用乙醇进行结晶得克林霉素磷酸酯成品，从式I化合物到 克林霉素磷酸酯成品的产率90%，所得成品中总杂质含量为0. 6%。 将实施例1和2所得克林霉素磷酸酯成品进行核磁氢谱检测，1HNMR用DMX-500MHZ核磁共振仪测定，溶剂为D20,内标为TSP，所得氢谱数据如下： 4丽1?(020)0/10-6:5. 54(d，1当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其特征在于，用三氮唑代替吡啶和三乙胺，使三氮唑、三氯氧磷和式I化合物在溶剂中进行磷酯化反应获得式II化合物溶液，其化学反应方程式如下所示：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：付富生，吉令，吕和平，王俊臣，李翠平，马珍珍，陈金春，李青丽，邵曙光，马占波，年蓓蕾，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41