注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和制法制造技术

本发明专利技术涉及注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和制法。具体的说，本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物，该注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物中包含克林霉素磷酸酯，并且还包括酸碱调节剂；所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含克林霉素磷酸酯以克林霉素计浓度为10mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在5.0～7.0范围内的量，例如该溶液的pH值在5.5～6.5范围内的量。本发明专利技术注射用克林霉素磷酸酯注射液药物组合物具有显著优良的制药性质。

【技术实现步骤摘要】
注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和制法
本专利技术属于医药
，涉及一种注射用的药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种克林霉素的注射用药物组合物及其制备方法，更特别地涉及一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和其制备方法。本专利技术注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物具有显著优良的药学性质。
技术介绍
克林霉素又名氯洁霉素，最早由Magerlein等人于1966年合成，美国普强公司首先开发成功，并于1969年在美国取得专利权。我国于1975年由华北制药厂、北京医药工业研究所联合开发研制成功。临床上常用克林霉素磷酸酯，Clindamycinphosphate，其化学名为7-氯-6,7,8-三脱氧-6(1-甲基-反式-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-(α)-D-半乳辛吡喃糖甲苷-2-二氢磷酸酯，英文化学名为：methyl7-chloro-6,7,8-trideoxy-6(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-threo-(alpha)-D-galacto-octopyranoside2-(dihydrogenphosphate)，分子式C18H34CIN2O8PS，分子量504.97，其化学结构式如下：克林霉素的分子式为C18H33ClN2O5S，分子量为424.98。目前，世界上有许多企业生产克林霉素，法玛西亚普强公司、Alter公司、Sumitomo公司等为主要生产厂商。国内也有很多厂家投入生产。克林霉素上市以来，因为它抗菌谱较广，副作用较小，抗菌活性比林可霉素大4倍，用量也比林可霉素小，临床疗效有特色；特别是近年来市场热销的克林霉素磷酸酯，可用于肌内注射，其疗效较好，深受广大患者青睐。克林霉素磷酸酯为化学合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入体内后迅速被水解为克林霉素发挥抗菌活性。其注射液属注射剂类抗菌素。用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病如扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。皮肤和软组织感染，泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。亦可用于厌氧菌引起的各种感染性疾病，如脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。皮肤和软组织感染、败血症。腹内感染女性盆腔及生殖器感染。目前克林霉素磷酸酯注射制剂有注射液和注射粉针剂，其制备方法的文献报道较多，如克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法：孙峰京，注射用克林霉素磷酸酯的制备，《中国现代药物应用》，2009年3卷20期；报道的制备方法为：配料罐内先加入适量注射用水，加入300g克林霉素磷酸酯，加入氢氧化钠溶液适量助溶，定容至2000ml后，加入焦亚硫酸钠2g，搅拌溶解后以0.5％的活性炭吸附15min后脱碳，然后经0.45和0.22um微孔滤膜无菌过滤。经检测合格后每支装量2ml灌装并置冻干机中冻干。克林霉素磷酸酯注射液的制备方法报道也较多，例如专利申请号：200610134458.1，专利技术名称：克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其技术要点是：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附，然后用0.45μm微孔滤膜或相应筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或相应筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。由于本专利技术一直处于无菌状态，因此无需最终灭菌，这样保证无菌的同时又不增加产品的杂质，从而解决了传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷，该专利技术生产的克林霉素磷酸酯注射液产品有关物质含量低于4％，产品质量高于国际和国家标准。但是，克林霉素磷酸酯注射剂的稳定性一直是长期亟待解决的技术问题，文献：常利君，注射用克林霉素磷酸酯及克林霉素磷酸酯注射液的稳定性研究比较，《黑龙江医药》，2009年22卷3期，目的：考察注射用克林霉素磷酸酯及克林霉素磷酸酯注射液的稳定性。方法：通过加速试验，考察克林霉素冻干及水针的稳定性。结果：水针有关物质明显升高，冻干基本无变化。结论：克林霉素磷酸酯宜制成冻干粉针，避免水针在贮存过程中有关物质增加而造成过敏反应；其中，克林霉素磷酸酯注射液稳定性差，不易贮存，有关物质有显增加，易造成过敏等临床反应。由于克林霉素磷酸酯对热敏感，在制备过程中，当灭菌温度较高或较长时间时，常常可导致药品降解。但如果为了降低降解而减低高温灭菌温度或减少高温灭菌时间，则难以保证灭菌效果。如2006年安徽某制药公司生产的克林霉素磷酸酯制剂由于在制备工艺中降低了灭菌温度、缩短了灭菌时间，由此引发了严重的临床不良反应。为了保证产品质量的稳定性，许多厂商在采用高温灭菌工艺的同时，靠加大投料来控制主药含量。但即使如此也无法控制有关物质在效期内的不断增多以及主药含量随保存时间的增加而下降(详见李玮·69批国产克林霉素磷酸酯注射剂的质量评价·《药品评价》2008年第5卷第2期)。为了解决这些问题，CN1969875公开了一种克林霉素磷酸酯注射液的制备工艺。该工艺是在洁净度级别百级的条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于水中，克林霉素磷酸酯和适量氢氧化钠交替加入，维持pH6.0～6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至药液浓度，将药液中加入0.05％活性炭吸附10～20分钟，用0.45μm滤膜或0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得。该技术方案的目的是克服传统克林霉素磷酸酯注射液高温灭菌工艺所产生的缺陷。但经考察发现，用该方法制备的产品，在20±2℃、30±2℃条件下，放置一年半，产品有关物质已经超过8％。由此可见，该方法虽然避免了高温灭菌，但其产品不能在常温下予以贮存。为了有效防止有关物质的升高，研究人员在克林霉素磷酸酯注射液的制剂处方中加入适量的抗氧剂(亚硫酸钠)、络合剂(依地酸二钠或依地酸钙钠)。但经考察发现，样品在一年后，有关物质接近于质量标准边缘。由此可见，加入抗氧剂、络合剂仍然无法有效控制克林霉素磷酸酯注射液质量的稳定性。总体而言，现有的克林霉素磷酸酯注射液是通过过滤的方式进行灭菌的。为了达到彻底的除菌，多次过滤特别是微孔滤膜过滤是必须的。然而，已经发现，随着过滤次数的增加，药液中克林霉素磷酸酯的含量呈现指数式的降低，这对于药液的彻底除菌是不利的。上述过滤过程造成活性成分含量损失对于溶液型的注射液和干粉型的粉针剂而言都是不可接受的。现有技术在解决该技术问题方面尚没有成熟的方法。例如，CN102258488B(201110202527.9)公开了一种注射用克林霉素磷酸酯组合物，所述组合物是由克林霉素磷酸酯和氢氧化钠组成的冻干粉，其中，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为24～26:1，所述冻干粉的平均粒径为70～130nm，孔隙率为92％～98％。其制备方法为1)配制：称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物，其中包含克林霉素磷酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物，其原料配方和制法如下：原料配方：克林霉素磷酸酯以克林霉素计300mg，氯化钠20mg，枸橼酸10mg，酸碱调节剂适量调节至pH6.0，注射用水适量加至2ml；制法：(1)称取处方量的克林霉素磷酸酯和氯化钠以及枸橼酸，加入占处方体积65%的注射用水，使溶解，再加入药液体积的0.5%的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭；(2)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至pH6.0；(3)将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的醋酸纤维素微孔滤膜分别过滤1次、1次、2次，共计四次，以除去微粒并除菌，将过滤除菌处理的药液灌装于西林瓶中；(4)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。2.一种注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物，其原料配方和制法如下：原料配方：克林霉素磷酸酯以克林霉素计300mg，氯化钠30mg，枸橼酸5mg，酸碱调节剂适量调节至pH5.5，注射用水适量加至1.35ml；制法：(1)称取处方量的克林霉素磷酸酯和氯化钠以及枸橼酸，加入占处方体积60%的注射用水，使溶解，再加入药液体积的0.5%的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭；(2)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至pH5.5；(3)将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的硝酸纤维素微孔滤膜分别过滤1次、1次、4次，共计六次，以除去微粒并除菌，将过滤除菌处理的药液灌装于西林瓶中；(4)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。3.一种注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物，其原料配方和制法如下：原料配方：克林霉素磷酸酯以克林霉素计300mg，氯化钠20mg，枸橼酸15mg，酸碱调节剂适量调节至pH6.0，注射用水适量加至3.35ml；制法：(1)称取处方量的克林霉素磷酸酯和氯化钠以及枸橼酸，加入占处方体积70%的注射用水，使溶解，再加入药液体积的0.5%的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英红，夏肖丽，迟春颜，李锐，吴彦丽，
申请(专利权)人：山东北大高科华泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37