注射用奥美拉唑钠冻干粉组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及注射用奥美拉唑钠冻干粉组合物及其用途。一方面，本发明专利技术注射用奥美拉唑钠的冷冻干燥粉针剂组合物包含：奥美拉唑钠以奥美拉唑计40份、依地酸二钠5份、氢氧化钠适量使组合物用水溶解制成含奥美拉唑4mg/ml时溶液pH为10.1～11.1。本发明专利技术还提供了制备该冷冻干燥粉针剂组合物的方法，以及该冷冻干燥粉针剂组合物如下制药用途：消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Z

【技术实现步骤摘要】
注射用奥美拉唑钠冻干粉组合物及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种质子泵抑制剂，尤其是涉及一种稳定化质子泵抑制剂的方法，所述质子泵抑制剂优选的是奥美拉唑的钠盐。本专利技术还涉及使用所述质子泵抑制剂作为活性药物制备的注射用冷冻干燥组合物，例如是注射用奥美拉唑钠冻干粉组合物。本专利技术还涉及所述注射用奥美拉唑钠冻干粉组合物的制备方法以及它们的制药用途。

技术介绍

[0002]消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段，这己成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10～12％，我国城镇消化系统疾病的发病率为11.43％，与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，已是消化系统药物的主要消费者。
[0003]质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H
+
结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H
+
/K
+
‑
ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H
+
/K
+
‑
ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快。
[0004]奥美拉唑钠是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司(阿斯利康制药前身)研发成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市场，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger
‑
Ellison综合征，商品名为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一，在1998～2000年间，连续3年排名全球畅销药物之首。2000年洛赛克全球销售额为62.60亿美元，堪称20世纪末“重磅炸弹”。
[0005]奥美拉唑钠的化学名为：5
‑
甲氧基
‑2‑
{[(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡啶基)
‑
甲基]‑
亚磺酰基}
‑
1H
‑
苯并咪唑钠一水合物，英文名为：Omeprazole Sodium，分子量：385.4，分子式：C
17
H
18
N3NaO3S
·
H2O，结构式如下：
[0006][0007]奥美拉唑钠可高度选择性地与胃壁细胞中H
+
/K
+
‑
ATP酶结合，使其失去活性，从而控制和阻断胃酸分泌的最后环节，使胃壁细胞内的H
+
不能转运到胃中，是一强力胃酸分泌
抑制剂。对十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等均有显著疗效。
[0008]用于注射途径给药的奥美拉唑通常使用其钠盐，例如2020年版中国药典收载的奥美拉唑钠及其冻干粉针，药典收载及市售的奥美拉唑钠为钠盐的一水合物，然而，已经发现，现有奥美拉唑钠仍然存在具有改进的必要。例如，本领域技术人员期待提供一种稳定化质子泵抑制剂的方法。
[0009]现有技术中有大量研究工作致力于奥美拉唑冻干粉针剂的研制。例如，中国专利申请号200610042004.1公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂的新处方，组成为：奥美拉唑钠以奥美拉唑计20
‑
80g、乙二胺四乙酸二钠0.5
‑
5g、甘露醇50
‑
500g；中国专利申请号200910056113.2涉及一种注射用奥美拉唑钠制剂，其由奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和无菌注射用水配成，经冻干制成注射用奥美拉唑钠；中国专利申请号201110119352.5提供了一种供注射用的奥美拉唑钠组合物，含有奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，重量比例为1:0.02～0.1。
[0010]然而，本领域技术人员仍然期待为临床提供具有良好药学性能的奥美拉唑制剂例如注射用奥美拉唑钠冷冻干燥粉针剂。

技术实现思路

[0011]本专利技术目的在于提供一种稳定化质子泵抑制剂的方法，例如将该方法用于改进现有奥美拉唑钠的品质。本专利技术的另一目的在于提供一种奥美拉唑钠，期待该奥美拉唑钠呈现一个或者多个方面的优点。本专利技术的另一目的在于提供制备所述奥美拉唑钠的方法，本专利技术的还一目的在于提供所制备的奥美拉唑钠的制药用途。已经出人预料地发现，使用本专利技术方法制备奥美拉唑钠能够呈现一个或多个方面的优点，本专利技术基于此发现而得以完成。
[0012]为此，本专利技术第一方面提供了以下式I所示的化合物：
[0013][0014]根据本专利技术第一方面所述的化合物，其为奥美拉唑钠，即5
‑
甲氧基
‑2‑
{[(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡啶基)
‑
甲基]‑
亚磺酰基}
‑
1H
‑
苯并咪唑钠盐。
[0015]根据本专利技术第一方面所述的化合物，其按照中国药典2020年版四部“0612熔点测定法”之“A.传温液加热法”测定，其熔点为169.0～172.0℃，例如为169.5～172.0℃，优选170.0～171.5℃。
[0016]根据本专利技术第一方面所述的化合物，其使用Cu
‑
Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X
‑
射线衍射图谱中，在9.46
°±
0.20
°
、14.50
°±
0.20
°
、18.90
°±
0.20
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、19.74
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、20.16
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、22.90
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处有衍射峰。
[0017]根据本专利技术第一方面所述的化合物，其使用Cu
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Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X
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射线衍射图谱中，在9.46
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.注射用奥美拉唑钠的冷冻干燥粉针剂组合物，其包含：奥美拉唑钠以奥美拉唑计40重量份、依地酸二钠4～6重量份、氢氧化钠适量。2.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂组合物，其中所述氢氧化钠的用量是，使该组合物加注射用水溶解制成包含奥美拉唑4mg/ml的浓度时溶液的pH值为10.1～11.1，尤其是pH值为10.3～10.7，尤其是pH值为10.4～10.6。3.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂组合物，其在冷冻干燥前的药液中，奥美拉唑钠以奥美拉唑计的浓度为17.5～22.5mg/ml，例如为20mg/ml；其照中国药典2020年版四部通则0832第一法1之水分测定法测定，水分低于6％；其用玻璃瓶密封，每瓶内的奥美拉唑钠以奥美拉唑计为10～100mg，尤其是20～80mg，尤其是20～60mg，尤其是20～40mg，尤其是20mg或40mg；其用玻璃瓶密封，瓶内充填气压为400～500mba的氮气。4.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂组合物，其在冷冻干燥前的药液组成为：奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)35～45mg例如40mg、依地酸二钠0.4～0.6mg例如0.5mg、氢氧化钠适量(用于调节pH值，使粉针剂在用注射用水稀释至药液pH至4mg/ml浓度时pH值为10.1～11.1例如为10.3～10.7)、注射用水2ml。5.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂组合物，其中所述奥美拉唑钠按照中国药典2020年版四部“0612熔点测定法”之“A.传温液加热法”测定，其熔点为169.0～172.0℃，例如为169.5～172.0℃，优选170.0～171.5℃；或者，其中所述奥美拉唑钠使用Cu
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Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X
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射线衍射图谱中，在9.46
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0.20
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、14.50
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0.20
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、18.90
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处有衍射峰；或者，其中所述奥美拉唑钠在以2θ角度表示的粉末X
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射线衍射图谱中，在9.46
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、26.02
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0.10
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、26.88
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0.10
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处有衍射峰；或者，其中所述奥美拉唑钠在以2θ角度表示的粉末X
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射线衍射图谱中，在9.46
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、14.50
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、18.90
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、19.74
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、22.90

【专利技术属性】
技术研发人员：杨洋，夏肖丽，路艳君，满春兰，
申请(专利权)人：山东北大高科华泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：