包含阿西替尼的组合物和治疗眼部疾病的方法技术

本公开总体涉及眼科疗法，并且更具体地涉及允许将流体药物制剂输注到眼后部组织中以用于靶向局部治疗的方法和装置，例如，用于治疗人类患者的湿性AMD。所述药物制剂可以注射到眼睛的脉络膜上腔(SCS)或视网膜下腔中。所述药物制剂可以包括酪氨酸激酶抑制剂，诸如阿西替尼。西替尼。西替尼。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含阿西替尼的组合物和治疗眼部疾病的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年2月19日提交的美国临时申请号62/978,540的优先权；将其以引用方式全文并入本文。

技术介绍

[0003]新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD，也称为“湿性”AMD)是工业化世界视力丧失的主要原因。它是由脉络膜毛细血管异常血管生长引起的，脉络膜毛细血管层是紧邻布鲁赫膜下方的一层毛细血管。脉络膜新生血管导致血液、脂质和血清渗入视网膜层，这可能导致对光敏感的视网膜细胞的永久性损伤和不可逆的中心视力扭曲。
[0004]尽管尚未完全阐明，但对nAMD的发病机制了解很多。血管内皮生长因子(VEGF)信号传导通路已被证明与10％至15％的AMD诊断有关，这些诊断被归类为新生血管型(nAMD)。在该通路中，VEGF信号传导配体与不同的VEGF受体(VEGFR)同工型结合，以激活促进新脉管系统生长的细胞过程。具体而言，作用于VEGFR
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1和VEGFR
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2的VEGF
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A已被证明可促进异常血管生长，因此是治疗的最佳靶点。目前，抗VEGF
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A药物是治疗nAMD的标准疗法；然而，显著改善和维持患者视力的需求仍未得到满足。
[0005]脉络膜新生血管(CNV)是眼睛脉络膜层中新血管的形成。脉络膜新生血管是nAMD的常见原因和/或可能与nAMD相关。CNV可在脉络膜最内层布鲁赫膜缺陷的个体中迅速发生。它还与过量的VEGF有关。CNV也经常发生在罕见的遗传病弹性假黄瘤中，很少发生在更常见的视盘玻璃疣中。CNV也与极度近视或恶性近视变性有关，其中脉络膜新生血管主要发生在视网膜黄斑组织内存在裂缝(称为漆样裂缝)的情况下。CNV会导致中央视力突然恶化，在几周内就会很明显。其他可能出现的症状包括颜色紊乱和变形(直线呈波浪状的变形)。新血管的出血可加速CNV症状的发作。
[0006]目前，即使是最成功的nAMD和CNV治疗也不排除复发，因此可能进行多种治疗。此外，目前可用的治疗方法不能恢复已经失去的视力。因此，本领域需要治疗突破，以便在不重复使用激光的情况下更长时间地保持视力。

技术实现思路

[0007]提供了用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD；本文也称为湿性AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、与CNV相关的nAMD、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)和相关疾病的方法和组合物。所述组合物包含一种或多种酪氨酸激酶抑制剂，并通过非外科方法递送至眼睛的脉络膜上腔。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂具有抗血管内皮生长因子(VEGF)和/或血小板衍生生长因子(PDGF)的活性。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是阿西替尼。在一些实施方案中，本公开提供了阿西替尼制剂CLS
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AX。
[0008]在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗nAMD、脉络膜新生血管(CNV)、与CNV相关的nAMD和/或DME的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛的脉络膜上腔施用包含阿西替尼的制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.01mg至约3.0mg的阿西
替尼。在一些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.01mg至约0.5mg的阿西替尼。在一些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.01mg至约0.3mg的阿西替尼。在其他实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.03至约0.1mg的阿西替尼。在一些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.10、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约1.0、约2.0或约3.0mg的阿西替尼。在一些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.03mg的阿西替尼。在一些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.06mg的阿西替尼。在一些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.1mg的阿西替尼。在一些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用约0.3mg的阿西替尼。在一些实施方案中，阿西替尼以约100μL的体积施用。因此，在一些实施方案中，所述方法包括以约0.1mg/mL至约1mg/mL、或约0.1mg/mL、约0.3mg/mL、约0.6mg/mL、或约1.0mg/mL的浓度施用阿西替尼制剂。在一些实施方案中，所述方法包括将阿西替尼以非外科方式施用至眼睛。例如，在实施方案中，所述方法包括将阿西替尼通过非外科脉络膜上腔注射施用至眼睛。在实施方案中，通过使用包括针的注射装置施用阿西替尼实现非外科脉络膜上腔注射，其中该针具有约500至约2000微米的有效长度。
[0009]在一些实施方案中，所述方法包括以至少一个剂量将阿西替尼施用至眼睛。在一些实施方案中，所述方法包括以两个剂量将阿西替尼施用至眼睛，其中所述两个剂量间隔至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月。
[0010]在一些实施方案中，在将阿西替尼施用至受试者的眼睛之后，受试者未经历视力丧失，如通过最佳矫正视力(BCVA)所测量。在一些实施方案中，在将阿西替尼施用至受试者的眼睛之后，受试者经历极小视力丧失，如通过最佳矫正视力(BCVA)所测量。在实施方案中，极小视力丧失是不超过2个字母的丧失。在其他实施方案中，与施用阿西替尼制剂之前受试者的视力相比，受试者经历≥10个字母、≥15个字母或≥25个字母的BCVA的改善。在实施方案中，受试者在施用阿西替尼制剂后2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间未经历视力丧失，如通过BCVA所测量。在实施方案中，受试者在施用阿西替尼制剂后2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间经历极小视力丧失，如通过BCVA所测量。在实施方案中，受试者在施用阿西替尼制剂后2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间经历视力改善，如通过BCVA所测量。
[0011]在一些实施方案中，在将阿西替尼施用至受试者的眼睛之后，受试者在施用本文提供的药物之后的任何给定时间点经历视网膜厚度相对于基线的减小(例如，治疗前的视网膜厚度诸如中心子域厚度(CST))，例如，减小至少约20μm、或至少约40μm、或至少约50μm、或至少约100μm、或至少约150μm或至少约200μm、或约50
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100μm，以及其间的所有值。在另一个实施方案中，患者在施用阿西替尼后经历视网膜厚度(例如CST)的≥5％、≥10％、≥15％、≥20％、≥25％的减小。在一个实施方案中，例如通过谱域光学相干断层扫描(SD
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OCT)测量视网膜厚度相对于基线的变化作为CST的变化。在实施方案中，受试者在施用阿西替尼制剂后2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间经历视网膜厚度减小。在实施方案中，受试者在施用阿西替尼制剂后2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的人类受试者的新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)、脉络膜新生血管(CNV)或与CNV相关的nAMD的方法，所述方法包括：将有效量的包含阿西替尼的制剂以非外科方式施用至需要治疗的所述人类受试者的眼睛的脉络膜上腔(SCS)，其中所述有效量包含介于约0.01和约0.3mg之间的阿西替尼。2.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量包含介于约0.03mg和约0.1mg之间的阿西替尼。3.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量包含约0.03mg的阿西替尼。4.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量包含约0.06mg的阿西替尼。5.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量包含约0.1mg的阿西替尼。6.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量包含约0.3mg的阿西替尼。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述方法包括以第一剂量和第二剂量向所述受试者施用所述阿西替尼，其中在所述第一剂量后至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月施用所述第二剂量。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用VEGF拮抗剂。9.如权利要求8所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂通过玻璃体内注射施用。10.如权利要求8所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂选自由阿柏西普、贝伐单抗、兰尼单抗和哌加他尼钠组成的组。11.如权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中所述方法导致与施用所述制剂之前需要治疗的所述患者的眼睛的视网膜厚度相比，经治疗的眼睛的视网膜厚度减小，如通过谱域光学相干断层扫描(SD
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OCT)所测量。12.如权利要求11所述的方法，其中所述视网膜厚度减小≥25μm、≥50μm、≥75μm或≥100。13.如权利要求12所述的方法，其中所述视网膜厚度减小≥5％、≥10％或≥25％。14.如权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中所述方法导致与未施用包含阿西替尼的制剂的受试者的眼睛的视网膜厚度相比，眼睛的视网膜厚度减小，如通过SD
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OCT所测量。15.如权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中所述患者在施用包含阿西替尼的所述制剂后12周内未表现出所述眼睛的视网膜厚度增加。16.如权利要求15所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：科尼尔赛德生物医学公司，
类型：发明
国别省市：