可注射曲安奈德配制品制造技术

本公开文本涉及醋酸曲安奈德的药物混悬液、生产此类混悬液的方法和使用此类混悬液的方法。本公开文本的药物混悬液是稳定的并且适合经由30号微针通过脉络膜上注射施用。合经由30号微针通过脉络膜上注射施用。合经由30号微针通过脉络膜上注射施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可注射曲安奈德配制品
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2019年4月16日提交的美国申请号62/834,554的优先权，将所述申请的内容通过引用整体特此并入。


[0002]本公开文本涉及含有醋酸曲安奈德的可注射药物混悬液及其制备方法。

技术介绍

[0003]醋酸曲安奈德是具有抗炎活性的合成皮质类固醇。是FDA批准的醋酸曲安奈德混悬液，其通过玻璃体内注射施用，用于治疗眼部障碍，包括交感神经性眼炎、颞动脉炎、葡萄膜炎和对局部类固醇无反应的眼部炎性病症。
[0004]通过眼部注射施用混悬液存在许多挑战。例如，混悬液产品必须适用于均匀的产品，适用于储存稳定，并且对于施用，易于再悬浮/再分散以提供能够通过针(优选微针)递送而不会堵塞或在注射中不需要使用过大的力的均匀混悬液。以剧烈摇晃和急速来解决这些挑战。在施用前，产品必须“在使用前剧烈摇晃10秒以确保均匀的混悬液。”(处方标签，第2.3节施用准备)。说明书进一步提供了“应毫不迟延地注射以防止在注射器中沉降”。
[0005]因此，需要适用于眼部注射的稳定且易于再悬浮/再分散的含有醋酸曲安奈德的混悬液。
[0006]本公开文本提供了有利的含有醋酸曲安奈德的混悬液，其易于再悬浮/再分散，并且在服从最新监管指南的情况下，基本上不含与醋酸曲安奈德活性成分无关的可见颗粒物质。

技术实现思路

[0007]本公开文本提供了一种醋酸曲安奈德混悬液，其具有改善的物理参数(诸如基本上不含聚集体、基本上不含微粒、粘度、絮凝程度和沉降时间)，使得所述混悬液可以包装在合适的容器中，其中每个容器中具有一致的醋酸曲安奈德重量和化验含量。本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液非常适合于眼部注射，尤其适合于通过脉络膜上注射到眼睛的后部区域。
[0008]在一个方面，本公开文本提供了基本上不含微粒且不含聚集体的醋酸曲安奈德药物混悬液。在此类实施方案中，所述醋酸曲安奈德药物混悬液基本上不含可见的(例如，大于约100μm的颗粒)外来颗粒(即，与醋酸曲安奈德活性成分无关的微粒物质)，如通过本文所述方法确定。此外，在此类实施方案中，所述醋酸曲安奈德药物混悬液基本上不含聚集的醋酸曲安奈德颗粒(或聚集体)，如通过本文所述方法确定。
[0009]在一些实施方案中，本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，其包含：(a)约40mg/mL的醋酸曲安奈德；和
(b)润湿剂；其中所述组合物基本上不含微粒并且不含聚集体。
[0010]在一个方面，本公开文本提供了一种药物混悬液，其通过包括以下的方法制备：(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；(c)将D
70
小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。
[0011]在一些实施方案中，进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体。在一些实施方案中，进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体，如通过实施例3中所述注射力测试确定。在一些实施方案中，进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液的注射力分布(D
f
90)不超过约760g
f
，如通过注射力测试确定(即，所述混悬液基本上不含聚集体)。
[0012]在一个方面，本公开文本提供了药物混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德和润湿剂，其中通过900μm至1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.00牛顿的平均滑动力。在一些实施方案中，所述组合物基本上不含微粒并且不含聚集体。在一些实施方案中，所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<790>中所述的目视检查方法确定。在一些实施方案中，所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<1790>中所述的破坏性样品制备和目视检查方法确定。
[0013]本公开文本还提供了一种制备药物混悬液的方法，其包括：(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；(c)将D
70
小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。
[0014]在一个方面，本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，其通过包括以下的方法制备：(a)将在水性溶剂中的一种或多种润湿剂、一种或多种一张度剂、一种或多种pH缓冲剂和D
50
小于约5μm的醋酸曲安奈德的混合物加热；(b)将步骤(a)的混悬液冷却；(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，
其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。
[0015]在一个方面，本公开文本提供了药物混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是从约80μm至约120μm；和润湿剂，其中通过1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.30牛顿(N)的平均滑动力。在一些实施方案中，所述混悬液包含至少约0.02％w/v的润湿剂。
[0016]在一个方面，本公开文本提供了药物混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德和润湿剂，其中通过1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.30牛顿(N)的平均滑动力，并且所述混悬液的絮凝度是从约15至约20。在一些实施方案中，所述混悬液包含至少约0.02％w/v的润湿剂。
[0017]在一些实施方案中，所述润湿剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。在一些实施方案中，所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。
[0018]在一个方面，本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，其基本上由以下组成：(a)从约0.35至约0.45mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是从约80μm至约120μm，(b)从约0.50％至约0.60％的氯化钠(％w/v)，(c)从约0.4％至约0.6％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，(d)从约0.01％至约0.03％的聚山梨醇酯80(％w/v)，(e)从约0.06％至约0.09％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物混悬液，其包含：(a)约40mg/mL的醋酸曲安奈德；和(b)润湿剂；其中所述组合物基本上不含微粒并且不含聚集体。2.根据权利要求1所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D
10
小于约3.0μm、小于约2.5μm、小于约2.0μm、小于约1.5μm、小于约1.0μm、或小于约0.5μm。3.根据权利要求1所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D
50
小于约7.0μm、小于约6.0μm、小于约5.0μm、小于约4.0μm、或小于约3.0μm。4.根据权利要求1所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D
90
小于约12.0μm、小于约11.0μm、小于约10.0μm、小于约9.0μm、小于约8.0μm、小于约7.0μm、或小于约5.0μm。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<790>中所述的目视检查方法确定。6.根据权利要求1
‑
5中之一所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<1790>中所述的破坏性样品制备和目视检查方法确定。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液的注射力分布(D
f
90)不超过约760g
f
。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的混悬液，其中所述组合物包含约0.02％w/v的所述润湿剂。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的混悬液，其进一步包含一种或多种等渗剂和一种或多种粘度剂。12.根据权利要求11所述的混悬液，其中所述一种或多种等渗剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的混悬液，其进一步包含一种或多种粘度剂。14.根据权利要求13所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的混悬液，其中剧烈搅拌10秒后，对所述经搅拌的混悬液的显微分析指示目视分散的并且基本上不含聚集体的均匀混悬液。16.一种药物混悬液，其通过包括以下的方法制备：(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；(c)将D
50
小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。17.根据权利要求16所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基
本上不含聚集体。18.根据权利要求16所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。19.根据权利要求16所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液的注射力分布(D
f
90)不超过约760g
f
。20.根据权利要求16
‑
19中任一项所述的混悬液，其进一步包含将步骤(e)的超声处理混悬液过滤。21.根据权利要求20所述的混悬液，其中将步骤(e)的混悬液通过234μm孔径过滤器过滤。22.根据权利要求16
‑
21中任一项所述的混悬液，其中所述基本上不含微粒的第一溶液通过以下方式提供：(a)将包含一种或多种粘度剂的溶液过滤；(b)将包含在水性溶剂中的一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂的溶液过滤；以及(c)将步骤(a)和步骤(b)的溶液合并以提供所述基本上不含微粒的第一溶液。23.根据权利要求16
‑
22中任一项所述的混悬液，其中所述基本上不含微粒的第二溶液通过以下方式提供：将包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂的溶液过滤以提供所述基本上不含微粒的第一溶液。24.根据权利要求22或23所述的混悬液，其中将所述溶液通过0.2μm孔径过滤器过滤。25.根据权利要求16
‑
24所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。26.根据权利要求25所述的混悬液，其中所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。27.根据权利要求16
‑
26中任一项所述的混悬液，其中所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。28.根据权利要求16
‑
27中任一项所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。29.一种药物混悬液，其通过包括以下的方法制备：(a)将在水性溶剂中的一种或多种润湿剂、一种或多种一张度剂、一种或多种pH缓冲剂和D
50
小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒的混合物加热；(b)将步骤(a)的混悬液冷却；(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。30.根据权利要求29所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。31.根据权利要求30所述的混悬液，其中所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。32.根据权利要求29
‑
31中任一项所述的混悬液，其中所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。33.根据权利要求29
‑
32中任一项所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。
34.根据权利要求29
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33中任一项所述的混悬液，其中将步骤(a)的混合物加热至约120℃持续约15分钟。35.根据权利要求29
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34中任一项所述的混悬液，其中所述低剪切搅拌速率是从约60rpm至约120rpm。36.根据权利要求29
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35中任一项所述的混悬液，其进一步包含在步骤(c)之前将所述粘度剂的水溶液过滤。37.根据权利要求1
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36中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液的粘度是约10cP...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：科尼尔赛德生物医学公司，
类型：发明
国别省市：