包含吡唑衍生物的肺纤维化药物制造技术

本发明专利技术提供一种用于治疗肺纤维化的药物组合物或抗病毒剂，其包含作为吡唑衍生物的式1的化合物或其药学上可接受的盐。1的化合物或其药学上可接受的盐。1的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含吡唑衍生物的肺纤维化药物


[0001]本申请要求在韩国知识产权局于2020年4月13日提交的韩国专利申请No.10
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2020
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0044598和于2021年3月22日提交的韩国专利申请No.10
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2021
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0036863的权益，这两项专利申请的公开内容通过引用全部并入本说明书中。
[0002]本专利技术涉及一种用于预防或治疗肺纤维化的吡唑衍生物、制备所述吡唑衍生物的方法和所述吡唑衍生物的药物组合物。

技术介绍

[0003]肺纤维化(PF)是一种慢性间质性肺疾病，其特征为诸如淋巴细胞和巨噬细胞的炎症细胞浸润到肺间质中，成纤维细胞增殖，并且纤维结缔组织沉积到肺间质中。肺纤维化是由肺的各种内外病因引起的，是慢性肺损伤或疾病进展到最后的结果，并且严重威胁人体健康。
[0004]肺纤维化的病因包括诸如免疫功能障碍、病毒或细菌感染、药物和化学品、辐射以及空气污染(烟雾、香烟烟雾、灰尘等)的因素。
[0005]如上所述，有些患者可以诊断出肺纤维化的明确病因，但也有一些无法明确病因的情况，将这种情况称为特发性肺纤维化(IPF)。特发性肺纤维化是一种肺实质的纤维化逐渐进行的间质性肺炎，并且由于在诊断后几年内呼吸衰竭而且预后极差而已知具有高的死亡风险。5年生存率为约20％，与肺癌相似。此外，随着人口老龄化，肺纤维化的发病率和患病率迅速增加。
[0006]肺纤维化是一个复杂的病理生理过程，其中，在初期，大量的炎症细胞浸润到肺的炎症部位周围，导致肺泡壁变得慢性增厚，在中/后期，由于成纤维细胞使得诸如胶原蛋白的细胞外基质元素的过度沉积而引起肺组织的增生、肺泡变形、硬化和结疤，从而破坏正常的肺组织结构，导致功能丧失。
[0007]成纤维细胞起到将免疫细胞聚集到炎症部位和组织损伤部位的作用。此外，成纤维细胞产生并响应于许多炎性细胞因子。因此，成纤维细胞会有助于慢性炎症，并且反过来，炎性细胞因子促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而促进纤维化。因此，肺组织的损伤或炎症会引起肺纤维化。
[0008]肺移植是修复由于肺纤维化引起的进行性纤维化肺组织的唯一方法，并且确诊后的5年生存率仅为43％。
[0009]尽管正在进行许多临床研究以开发一种用于肺纤维化的治疗剂，但是仍然没有用于肺纤维化的治疗剂，并且主要使用类固醇或细胞毒性药物的免疫抑制剂作为一线药物。在类固醇和细胞毒性药物中，首先使用类固醇，并且目前正在使用类固醇与咪唑硫嘌呤或环磷酰胺的联合治疗。
[0010]另外，吡非尼酮和尼达尼布是唯一获批的用于治疗肺纤维化的药物。据报道，吡非尼酮的治疗效果温和，并且以约2.4g/天的非常高的剂量使用，但是生存率几乎没有改善或没有明显改善，而且由于诸如胃肠道疾病(恶心、腹泻、消化不良)、皮肤疾病(光敏性皮疹)、
代谢和营养失调(厌食、食欲不振)以及削弱肝功能的严重的副作用，其倾向于降低患者的生活质量，因此，连续给药困难。据报道，尼达尼布的使用剂量为200至400mg/天，并且降低轻度至重度特发性肺纤维化的急性加重的发生率，但是由于许多副作用和胃肠道副作用而难以连续给药。
[0011]因此，迫切需要开发可以治疗根本原因而不是缓解疾病症状的进展的新药物。
[0012]尽管对肺纤维化的病因正在进行许多研究，但是发病机制仍不清楚，使得难以开发治疗剂，但是研究结果已经报道，根据体内的氧化还原稳态的变化而产生过多的活性氧，由此引起的氧化应激在肺纤维化的进展和恶化中起重要作用。
[0013]氧化应激是指由于活性氧(ROS)的产生与生物分子、细胞和组织的抗氧化防御机制之间的平衡被破坏，由相对过量地产生活性氧而引起的组织损伤。特别地，据报道，肺组织中产生的氧化应激诱发和恶化肺纤维化。据报道，在进行性肺纤维化患者的肺组织中，TGF
‑
β刺激诱导了活性氧的产生的增加并且增加胶原蛋白和α
‑
平滑肌肌动蛋白(α
‑
SMA)的表达，这些对于纤维化是重要的。特别地，据报道，由于特发性肺纤维化患者的肺组织中的活性氧，肺纤维化恶化。
[0014]RNA病毒或DNA病毒感染也会通过肺炎和肺纤维化引起致命的肺损伤，导致死亡。据报道，当单链病毒(冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、登革热病毒、HIV等)和DNA病毒(腺病毒、牛痘病毒、单纯疱疹病毒等)侵入细胞并形成核内体时，产生活性氧以促进病毒复制，并且快速扩增的病毒渗透到肺组织中以引起肺损伤，同时促进炎症和纤维化。
[0015]目前，在病毒感染的情况下，在人体内的快速扩增引起快速的肺损伤，使治疗困难，因此，如果将抑制活性氧的产生的治疗剂和抗病毒剂组合使用以治疗和减轻由病毒感染和快速扩增引起的肺损伤，则将可能更有效地治疗病毒性肺炎和肺纤维化。在这种情况下，作为可以组合使用的抗病毒剂，代表性的药物包括瑞德西韦、利托那韦、洛匹那韦、法维拉韦等。
[0016]据报道，在进行性肺纤维化患者的肺组织中，TGF
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β刺激诱导了活性氧的产生的增加并且增加胶原蛋白和α
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平滑肌肌动蛋白(α
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SMA)的表达，这些对于纤维化是重要的，并且据报道，由于特发性肺纤维化患者的肺组织中的活性氧，引起肺纤维化恶化。
[0017]另一方面，现有技术文献均未公开本专利技术的吡唑类化合物在预防和治疗肺纤维化方面是有效的。
[0018][现有技术文献][0019](专利文献1)韩国专利No.10
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1280160
[0020](专利文献2)韩国专利申请特许公开No.10
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2019
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0122806
[0021](专利文献3)韩国专利申请特许公开No.10
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2019
‑
0136079
[0022](非专利文献1)Gabriel Laghlali,et al.Respiratory 2019,13629.
[0023](非专利文献2)Eunice E.To et al.Nature communications,8(69),1
‑
17.
[0024](非专利文献3)Alessandro G.Fois,Panagiotis Paligiannis et al.,Respir Res.2018,19:51.

技术实现思路

[0025]技术问题
[0026]本专利技术的一个目的是提供一种包含式1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0027]本专利技术的另一目的是提供一种有效地抑制活性氧的产生的药物组合物，其包含式1的化合物或其药学上可接受的盐。
[0028]本专利技术的另一目的是提供一种用于治疗或预防肺纤维化的药物组合物，其包含式1的化合物或其药学上可接受的盐。
[0029]本专利技术的另一目的是提供一种通过向个体给药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗肺纤维化的药物组合物，包含下面式1的化合物或其药学上可接受的盐：<式1>其中，R是具有1至10个碳原子的直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在式1中，R是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述式1的化合物是：3
‑
苯基
‑4‑
甲基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐；3
‑
苯基
‑4‑
乙基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐；3
‑
苯基
‑4‑
正丙基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐；3
‑
苯基
‑4‑
异丙基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐；3
‑
苯基
‑4‑
正丁基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐；3
‑
苯基
‑4‑
叔丁基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐；3
‑
苯基
‑4‑
正戊基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐；或者3
‑
苯基
‑4‑
正己基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述式1的化合物是3
‑
苯基
‑4‑
正丙基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其盐酸盐。5.根据权利要求1至4所述的药物组合物，其中，所述肺纤维化由肺炎性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)合并肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)或哮喘引起。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述肺炎性纤维化由病毒性肺炎、细菌性肺炎、真菌性肺炎、支原体肺炎、过敏性肺炎、吸入性肺炎、间质性肺病和尘肺病中的任意一种或组合引起。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述病毒性肺炎由选自腺病毒、牛痘病毒、单纯疱疹病毒、副流感病毒、鼻病毒、水痘带状疱疹病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、登革热病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒、冠状病毒、严重...

【专利技术属性】
技术研发人员：文圣焕，李秀珍，柳贤京，高裕京，
申请(专利权)人：阿普塔生物治疗公司，
类型：发明
国别省市：