3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐的新颖结晶型固体化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的结晶型3‑苯基‑4‑丙基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇盐酸盐及该化合物的制造方法，而且，包含该化合物作为活性成分的药学组合物。

Novel crystalline solid compounds of 3-phenyl-4-propyl-1 - (pyridine-2-yl) - 1h-pyrazol-5-ol hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐的新颖结晶型固体化合物
本专利技术涉及作为新颖的结晶型固体化合物的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐及该化合物的制造方法，而且，包含该化合物作为活性成分的药学组合物。
技术介绍
在韩国注册专利10-1280160号(专利文献1)中最初合成并报告了下示化学式1所表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐(以下简称为'盐酸盐化合物')或下示化学式2所表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇(以下简称为'游离碱化合物')。[化学式1][化学式2]另外，在韩国注册专利10-1280160号(专利文献1)，韩国注册专利10-1633957号(专利文献2)及韩国专利申请10-2017-0024083号(专利文献3)中提到所述化学式1或化学式2所表示的化合物抑制活性氧(Reactiveoxygenspecies，ROS)的生成的活性优秀。另外，以这样的药理机理作为基础，报告了所述化学式1或化学式2所表示的化合物作为骨质疏松症，肾脏疾病，眼疾病的治疗用药学组合物的活性成分有效。另外，在韩国注册专利10-1633957号(专利文献2)公开了所述化学式1或化学式2所表示的化合物的制造方法。所述专利文献2中公开的制造方法具体而言，将2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯和2-肼基吡啶在乙醇溶剂中加热回流，将生成的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤，真空干燥而制造所述化学式2所表示的游离碱化合物。而且，将制造的游离碱化合物溶解于二乙基醚后，于0℃滴加HCl/二乙基醚溶液，将生成的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤，真空干燥而制造所述化学式1所表示的盐酸盐化合物。在所述专利文献1和2中所述化学式1或化学式2所表示的化合物以不是结晶型化合物的非结晶性固体化合物被收获。另一方面，无定形(amorphousform)或非结晶性(noncrystallineform)化合物与晶质(crystallineform)化合物对比，粒子的表面积相对更大。对此，虽然无定形或非晶质化合物具有动力学上在溶剂中的溶解度优秀的优点，由于不具有结晶化引起的晶格能，具有与晶质化合物对比稳定性低的缺点。另外，结晶型化合物具有特有的结晶模式。其模式可为单一结晶型，或也可存在2种或其以上的结晶多型(polymorphicform)。另外，结晶多型化合物之间可在含水性等上表现出差异，溶解度，熔点等的物理特性也不同。另外，在医药原料是结晶多型化合物的情况中，因结晶型的不同而还可影响制剂的溶出及崩解，由此还可影响经口绝对吸收率。即，由于结晶多型化合物即使化学结构式相同，也可具有互相不同的结晶形态，在化合物的稳定性和生理性活性上呈现差异。尤其是，在作为医药用途适用的结晶多型化合物的情况中，根据结晶形态而对医药原料制造的容易性，溶解度，储藏稳定性，成剂制造的容易性及活体内药理活性有较多影响。从而，根据施用途径、用法用量等而选定作为医药原料要求的结晶型是非常重要的。一般的结晶型药物的选定基准源于结晶型的物理化学特性，例如，可选择热力学上最稳定的结晶型，或选择对于医药原料及成剂制造最适化的结晶型，或改善药物的溶解度及溶解速度，或选择可给予药代动力学特性的变化的结晶型。[先行技术文献][专利文献](专利文献1)韩国注册专利10-1280160号(专利文献2)韩国注册专利10-1633957号(专利文献3)韩国专利申请10-2017-0024083号【专利技术详述】【技术课题】本专利技术人制造作为医药原料使用而具有优秀的性质和稳定性，而且可以在保存条件下不发生随经时变化的晶体转变的方式热力学稳定化的所述化学式1所表示的盐酸盐化合物的新结晶型化合物，从而完成本专利技术。从而，本专利技术旨在提供下示化学式1所表示的新颖的结晶型盐酸盐化合物。[化学式1]另外，本专利技术还旨在提供所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的制造方法。另外，本专利技术还旨在提供包含所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物作为活性成分的药学组合物。【课题解决手段】作为用于解决所述课题的一个实施方式，本专利技术提供用示差扫描热量计(DSC)测定的最大吸热温度是134.25±3℃的下示化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物。[化学式1]根据本专利技术的优选的实施方式，所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物进行X-线粉末衍射分析而相对强度在15％以上的2θ衍射角(2θ±0.2°)可为7.15，10.72，13.36，15.99，16.39，16.71，17.14，19.61，21.50，21.82，23.46，24.08及25.91。本专利技术作为另一的实施方式，提供包含以下的制造阶段的所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的制造方法：(a)使2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯和2-肼基吡啶反应而收获得到的粗产物的阶段；(b)在使粗产物溶解于正己烷后，徐徐冷却至-20～-10℃而生成固体的阶段；(c)将生成的固体过滤、洗涤及干燥而得到非结晶性游离碱化合物的阶段；(d)将非结晶性游离碱化合物加到等量包含乙腈和蒸馏水的混合溶剂中，在20～25℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；(e)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式2所表示的结晶型游离碱化合物的阶段；(f)使结晶型游离碱化合物与盐酸-异丙基醚溶液反应而生成盐酸盐固体的阶段；(g)将盐酸盐固体加到等量包含叔-丁基醚和甲苯的混合溶剂中，在5～10℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；及(h)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的阶段。[化学式2][化学式1]本专利技术作为另一个实施方式提供包含所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物作为活性成分的活性氧(ROS)介导的疾病的预防或治疗用药学组合物。作为本专利技术的另一个实施方式，提供用于治疗对象患者的活性氧(ROS)介导的疾病，预防或减轻的方法，所述方法是包括向有需要的对象施用有效量的所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的方法。作为本专利技术的另一个实施方式，提供所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物在制造用于活性氧(ROS)介导的疾病的治疗、预防或减轻的药剂中的用途。作为本专利技术的另一个实施方式，提供所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物在活性氧(ROS)介导的疾病的治疗，预防或减轻中的用途。根据本专利技术的优选的实施方式，所述活性氧介导的疾病可为骨质疏松症。根据本专利技术的优选的实施方式，所述活性氧介导的疾病可为选自糖尿病性肾病，高血压性肾病，肾小球肾炎，肾小球肾炎，间质性肾炎，狼疮肾脏盐，多囊性肾脏疾病及肾衰竭症的一种以上的肾脏疾病。根据本专利技术的优选的实施方式，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下示化学式1所表示的结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170420 KR 10-2017-00509241.下示化学式1所表示的结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐：
[化学式1]



其中用示差扫描热量计(DSC)测定的最大吸热温度是134.25±3℃。


2.权利要求1的结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，其中所述结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐经X-线粉末衍射分析而相对强度在15％以上的2θ衍射角(2θ±0.2°)是7.15，10.72，13.36，15.99，16.39，16.71，17.14，19.61，21.50，21.82，23.46，24.08，25.91及27.36。


3.结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐的制造方法，其包括：
(a)使2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯和2-肼基吡啶反应而收获得到的粗产物的阶段；
(b)将粗产物溶解于正己烷后，徐徐冷却至-20～-10℃而生成固体的阶段；
(c)将生成的固体过滤、洗涤及干燥而得到非结晶性游离碱化合物的阶段；
(d)将非结晶性游离碱化合物加入等量包含乙腈和蒸馏水的混合溶剂，于20～25℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；
(e)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式2所表示的结晶型游离碱化合物的阶段：
[化学式2]



(f)使结晶型游离碱化合物与盐酸-异丙基醚溶液反应而生成盐酸盐固体的阶段；
(g)将盐酸盐固体加入等量包含叔-丁基醚和甲苯的混合溶剂，于5～10℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；及
(h)将生成的结晶过滤、洗涤及干...

【专利技术属性】
技术研发人员：文圣焕，李秀珍，李承燦，
申请(专利权)人：阿普塔生物治疗公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR