治疗眼部疾病的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗眼部疾病的组合物，其中所述组合物包含作为药理学活性物质的基于吡唑的化合物以及可生物降解聚合物，以使得药物有效地到达眼球的后段，同时延长给药至眼球中的该药物的作用时间。眼球中的该药物的作用时间。眼球中的该药物的作用时间。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗眼部疾病的组合物


[0001]本专利技术涉及一种用于治疗眼部疾病的医药组合物，其包含药理学活性物质以及可生物降解聚合物。

技术介绍

[0002]眼部疾病为影响或涉及眼部或眼部的一个部分或一个区域中的疾病或病症。眼部包括眼球、及构成眼球的组织及流体、眼周肌肉、以及在眼球内或邻近于眼球的视神经的部分。前段眼部疾病为影响或涉及前眼区域或部分(anterior ocular region or area)的疾病或病症，该前眼区域诸如眼周肌肉、眼睑、或位于晶状体囊或睫状肌的前壁至后壁的眼球组织或流体。换言之，前段眼部疾病主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房、晶状体或晶状体囊、及支配前眼区域或部分的血管和神经。后段眼部疾病为主要影响或涉及后眼区域(posterior ocular region or area)的疾病或病症，该后眼区域诸如脉络膜或巩膜、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视神经、以及支配后眼区域或部分的血管及神经。因此，后段眼部疾病可包括例如以下的疾病或病症：黄斑变性(非渗出性年龄相关的黄斑变性及渗出性年龄相关的黄斑变性，AMD)；脉络膜新生血管化；急性黄斑视神经视网膜病变；黄斑水肿(囊样黄斑水肿及糖尿病性黄斑水肿)；白塞氏病(Behcet's disease)、视网膜病症、糖尿病性视网膜病变(包括增殖性糖尿病性视网膜病变)、视网膜动脉阻塞疾病、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎；视网膜脱离；影响后眼区域或位置的眼外伤；由眼部激光治疗引起或受其影响的后段眼部疾病；由光动力疗法、光凝引起或受其影响的后段眼部疾病、放射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉阻塞、前缺血性视神经病、非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎及青光眼。青光眼可视为后段眼部疾病，因为治疗目标在于防止由于对视网膜细胞或视神经细胞的损害或损失而引起的视力丧失或减少视觉丧失的发生(亦即神经保护)。
[0003]血管生成是指其中来新血管自现有微血管出芽的过程，且出芽血管增殖以产生新的毛细血管。血管生成为响应于诸如生长因子、细胞介素及其他生理学分子、以及诸如低氧及低pH的其他因素的各种促血管生成刺激而发生的高度调节过程。血管生成为在人体的胚胎发育、胎儿生长、胎盘增殖、叶黄素形成、组织再生及伤口愈合中极其重要的正常过程。然而，若血管生成异常地增加或被不正常地调节，则存在血管生成本身可为疾病病因的疾病。
[0004]与血管生成相关联的代表性疾病包括诸如以下的眼部疾病：糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病(ROP)、年龄相关的黄斑变性、角膜新生血管化、新生血管性青光眼、斑点变性、翼状胬肉、色素性视网膜炎、颗粒性结膜炎及类似疾病。在眼球中，应抑制血管生成机制。然而，若由于错误信号而激活血管生成机制，则可能出现严重眼部疾病且因此变成后天性失明的主要原因。具体地，由于视网膜的耗氧量比其他肌肉更高，因此其为对活性氧起快速响应的器官，且已报导高浓度葡萄糖经由活性氧的活化而促进VEGF表达，由此诱发眼球损害的进展及加速。用于与血管生成相关联的眼部疾病的疗法包括激光治疗、光凝、冷凝及光动力疗法。所有这些疗法均为通过手术进行的治疗，且因此药物疗法仍处于发展阶段。
通过手术进行的治疗具有极大局限性，因为其无法适用于所有患者，且成功率较低。此外，治疗所需成本过高以至于会带来社会及财务负担。
[0005]眼球包括前段及后段。由于这样迥异的结构，各组织均干扰药物递送，因此使得极难将药物递送至眼球中。用于将药物递送至眼球中的常用方法包括口服给药后的全身循环、滴加滴眼剂、眼内注射及其类似方法，但所有三种方法均有受局限的缺点。首先，尽管出于全身循环的目的给药，但已知药物因封闭式眼球内部的解剖学特征而极其难以迁移至眼球中，其使得在血房水屏障、血液视网膜屏障及其类似物的影响下的血液循环极为受限。现在最常用方法是通过使用滴眼剂来滴加药物，但已知其具有极低生物利用度，因为在给药之后，仅约20％或更少的药物由于反射眨眼(reflux blinking)等而迁移至角膜中，且其仅有约5％递送至眼球组织中(Schoenwald RD,Clin.Pharmacokinet.1990Apr；18(4):255
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69.,Gaudana R等人,Pharm.Res.2009年5月；26(5):1197
‑
216.)。另外，使用滴眼剂的方法的问题在于由于眼球内部的复杂结构，难以将药物递送至眼部后段。
[0006]为了解决以上问题，将药物直接注射至玻璃体中(玻璃体内注射)的方法已用于将药物递送至眼球中。然而，此疗法在单次剂量中具有局限，导致患者对重复注射的依从性较差。此重复方法增加了引起副作用的可能性，所述副作用诸如视网膜脱离、眼内炎及白内障(Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection,Arch.Ophthalmol.110:259
‑
66)。
[0007]因此，需要研发一种药物递送系统，其有效地作用于眼球的后段，并且也延长给药至眼球中的药物的作用时间，以便减少眼内注射的次数。
[0008]现有技术参考文献
[0009]专利文献
[0010](专利文献1)韩国专利登记10
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1821593
[0011]非专利文献
[0012](非专利文献1)Pharm.Res.2009年5月；26(5):1197
‑
216
[0013](非专利文献2)Arch.Ophthalmol.110:259
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66

技术实现思路

[0014]技术问题
[0015]本专利技术的目的是提供一种用于治疗眼部疾病的组合物，其包含基于吡唑的化合物以及可生物降解聚合物，且其中药物有效地到达眼球的后段，同时延长给药至眼球中的药物的作用时间。
[0016]问题的解决方案
[0017]问题的解决方案详细地描述如下。同时，本文中所公开的各描述及实施例也可以分别适用于其其他描述及实施例。换言之，本文所公开的各种要素的所有组合均落在本专利技术的范围内。此外，可发现本专利技术的范围不限于下文所描述的特定描述。
[0018]本专利技术提供一种用于治疗眼部疾病的医药组合物，其包含由以下化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐；以及可生物降解聚合物：
[0019][化学式1][0020][0021](其中R为具有1至10个碳原子的直链或支化烷基)。
[0022]在本专利技术的一个实施方案中，基于吡唑的化合物可为3
‑
苯基
‑4‑
丙基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
醇或其药学上可接受的盐，且盐可为盐酸盐。
[0023]在本专利技术中，“可生物降解聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗眼部疾病的医药组合物，其包含由以下化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐；以及可生物降解聚合物[化学式1](其中R为具有1至10个碳原子的直链或支化烷基)。2.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述基于吡唑的化合物为3
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苯基
‑4‑
丙基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)
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1H
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吡唑
‑5‑
醇或其药学上可接受的盐。3.如权利要求2所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。4.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述可生物降解聚合物选自由以下组成的组：胶原、壳聚糖、聚(反丁烯二酸丙二醇酯)、聚(乳酸
‑
共
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乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、丙交酯/己内酯共聚物(PLC)、聚(L
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丙交酯)(PLLA)及它们的混合物。5.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中所述可生物降解聚合物为聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)或它们的混合物。6.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述可生物降解聚合物的含量为10重量％至90重量％。7.如权利要求1所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其中在开始释放测试之后持续4周，所述组合物以50重量％或更少的量释放包含在所述组合物中的由化学式1表示的基于吡唑的化合物或其药学上可接受的盐。8.如权利要求7所述的用于治疗眼部疾病的医药组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：奇旻孝，南京完，金辰哲，安卿镇，文圣焕，李秀珍，
申请(专利权)人：阿普塔生物治疗公司，
类型：发明
国别省市：