本发明专利技术提供一种用于治疗肺部疾病的支气管扩张剂的脂质体缓释组合物。所述脂质体支气管扩张剂具有脂质体，所述脂质体包埋支气管扩张剂。所述支气管扩张剂被稳定地包覆于脂质体中，且已证明所得到的脂质体支气管扩张剂可被稳定地雾化或气雾化以经由吸入途径给药，以治疗有此需要的个体。疗有此需要的个体。疗有此需要的个体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺部疾病的可吸入支气管扩张剂缓释组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年5月14日提交的美国临时申请第62/847,613号的优先权，其内容以其整体援引加入。
[0003]专利技术背景
[0004]本专利技术涉及用于递送缓释脂质体组合物的可吸入的药物递送系统。本专利技术涉及制备所述药物递送系统的方法。本专利技术还涉及适用于肺部递送系统的缓释药物组合物，其具有延长的药效持续期间。
[0005]相关技术描述
[0006]不期望的肺部疾病由各种外部效应物引发并成为老龄化社会无法抵挡的议题。慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种极度严重、使人衰弱的肺部疾病，会造成早期死亡。COPD的特征在于气道的炎症与黏膜增厚、肺泡分解、以及肺功能恶化。COPD的常见症状包括慢性咳嗽、呼吸困难与胸部紧迫感。
[0007]用于治疗肺部疾病(特别是COPD)的潜在药物有4个不同的分类：皮质类固醇；支气管扩张剂，特别是抗胆碱剂(anticholinergic agents)(尤其是毒蕈碱拮抗剂(muscarinic antagonists))与β2肾上腺素受体激动剂(β2adrenergic receptor agonists)；抗生素；以及黏液溶解剂(mucolytics)。目前，吸入疗法是COPD治疗中优选的给药途径。全球慢性阻塞性肺病倡议组织(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)推荐支气管扩张剂作为大部分COPD患者的第一线标准药物治疗。此外，GOLD建议针对诸如年长者及具有低吸入流速(inspiratory flow rate)的患者等特定患者群体采用气雾化(nebulized)吸入治疗。
[0008]两种已经且正在用于治疗COPD的长效毒蕈碱拮抗剂(long
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acting muscarinic antagonists，LAMA)为噻托溴铵(tiotropium bromide)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。可获得的噻托溴铵为干粉状，其推荐剂量为18μg，每日两次(NDA号码21395，Boehringer Ingelheim)；或为吸入溶液，其剂量为2.5μg，每日两次(NDA号码207070，Boehringer Ingelheim)。可取得的格隆溴铵为干粉状，其推荐剂量为15.6μg、每日两次(NDA号码207923，Novartis)。此外，经气雾化的格隆溴铵吸入溶液最近已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，其推荐剂量为25μg，每日两次(NDA号码208437，Sunovion)。
[0009]此外，还有许多药物组合广泛用于治疗COPD。一种此类双重COPD药品结合了格隆溴铵及茚达特罗(indacaterol，一种超长效β2肾上腺素受体激动剂(ultra
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LABA))，其推荐剂量分别为15.6μg和27.5μg，每日两次(NDA号码207930，Novartis)。另一种COPD药物组合含有噻托溴铵及奥达特罗(olodaterol，另一种ultra
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LABA)，其推荐剂量分别为3μg和2.7μg，每日两次(NDA号码206756，Boehringer Ingelheim)。使用这些药物治疗COPD的副作用包括震颤、心动过速、晕眩、过敏反应、视力模糊以及咽喉刺激。
[0010]脂质体已作为药物载体数十年用于药物持续递送。将药物物质用脂质体包覆会改变游离态药物物质的药物动力学特性，提供全身性地或在局部身体环境下缓慢的药物释放，允许较高的给药剂量和较低频率的给药，并且可能降低副作用和毒性。脂质体内的高药物物质包覆量可通过远程装载方法(remote loading，也称为主动装载)达成，这是仰赖跨膜pH和离子梯度，让游离的、不带电荷的药物物质得以扩散进入脂质体内。在脂质体内时，游离的药物物质可与捕获剂(trapping agent)(在水性内部的抗衡离子)形成复合物，甚至沉淀成为留在脂质体内的药物
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抗衡离子盐。脂质体药物制剂(liposomal drug formulation)可以设计成实现体内药物缓释，这会延长药物的治疗效果。这可以通过调整脂质体制剂和优化特定脂质体性质来实现，诸如所使用的磷脂(不同的链长、相变温度)、脂质相对于胆固醇的比例、脂质体上聚乙二醇(PEG)的量(以避免被巨噬细胞清除)、用于包覆药物物质的捕获剂以及可能是脂质体的层状性。
[0011]当药物被稳定地包覆在脂质体内时，仍不能确定所得到的脂质体药物制剂是否肯定能够被雾化(aerosolized)或气雾化以用于吸入递送。目前并不清楚的是，利用脂质体技术重新配制支气管扩张剂是否可以产生治疗剂量的用于吸入的脂质体药物制剂，以治疗COPD及其他相关的肺部疾病。
[0012]目前，没有能实际使用的用于吸入的脂质体药物制剂作为治疗COPD及其他相关肺部疾病的药品。关于现在用于吸入治疗的脂质体药物制剂，有两种正在开发中的可吸入脂质体药品已达到临床试验阶段：脂质体阿米卡星(amikacin)(Insmed Inc.)和脂质体环丙沙星(ciprofloxacin)(Aradigm Corporation)。目前正在研究这两种用于吸入的脂质体抗生素以治疗多种呼吸系统疾病，诸如囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)、非囊性纤维化支气管扩张症(non
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CF bronchiectasis)、非结核分枝杆菌肺病(nontuberculous mycobacterial lung disease)和其他的毒性感染(virulent infection)。最近，(阿米卡星脂质体吸入混悬剂)已获得FDA的加速批准，可用于治疗鸟分枝杆菌复合群肺病(Mycobacterium avium complex lung disease)。这两种用于吸入治疗的脂质体药物制剂被设计成通过将脂质成分修饰为电中性(参见US 8,226,975)或通过调整游离环丙沙星的粒度及量来减弱对巨噬细胞的吸引力(US 8,071,127)，从而使抗生素容易接近微生物或受感染的组织。
[0013]不幸的是，现有的可吸入脂质体组合物不能满足治疗其他肺部疾病(诸如COPD)的未满足需求，这可能需要具有不同目标产品特性的药品，所述产品特性诸如深的肺部沉积、增强的黏液渗透、肺部中延长的药物保留、增加的脂质体药物稳定性等等。迄今为止，还没有相关研究报导过基于脂质的缓释组合物形式的用于治疗COPD或其类似疾病的有效可吸入药物。因此，对于具有预定包覆效率的缓释制剂仍存在未满足的需求，以在降低支气管扩张剂(诸如抗胆碱剂及/或β2肾上腺素受体激动剂)的给药频率与达到期望的治疗区间(therapeutic window)之间达成平衡。此外，适用于治疗COPD及其他相关肺部疾病的制剂应具有以下性质：可吸本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗肺部疾病的支气管扩张剂的缓释组合物，其包含脂质体支气管扩张剂，其中所述脂质体支气管扩张剂包含：脂质双层，其包含：一或多种磷脂及固醇；以及由所述脂质双层包覆的水性内部，其含有经由使用捕获剂的远程装载而包覆于所述脂质体中的支气管扩张剂，其中所述捕获剂由铵化合物及阴离子性抗衡离子构成，且所述阴离子性抗衡离子是阴离子或与一阴离子官能团共价连接的实体。2.根据权利要求1所述用途的支气管扩张剂的缓释组合物，其中所述肺部疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD相关疾病、症状或并发症。3.根据权利要求1所述用途的支气管扩张剂的缓释组合物，其中总磷脂与固醇的摩尔比为1:1至3:2。4.根据权利要求3所述用途的支气管扩张剂的缓释组合物，其中所述固醇是胆固醇。5.根据权利要求3所述用途的支气管扩张剂的缓释组合物，其中所述一或多种磷脂选自氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、1,2
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二硬脂酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷酰胆碱(DSPC)、1,2
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二棕榈酰基
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sn
‑
甘油
‑3‑
磷酰胆碱(DPPC)、磷脂酰乙醇胺脂质，诸如1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺(DPPE)、及它们的组合。6.根据权利要求1所述用途的支气管扩张剂的缓释组合物，其中所述脂质双层包含经聚乙二醇(PEG)修饰的脂质，以总磷脂和固醇计，所述经PEG修饰的脂质的量为0.0001mol％至40mol％，任选地低于6mol％，任选地为0.001mol％至30mol％。7.根据权利要求6所述用途的支气管扩张剂的缓释组合物，其中所述经PEG修饰的脂质具有平均分子量为1,000g/mol至5,000g/mol的PEG部分。8.根据权利要求6所述用途的支气管扩张剂的缓释组合物，其中所述经PEG修饰的脂质是1,2
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二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺
‑
N
‑
[甲氧基(聚乙二醇)](DSPE
‑
PEG)。9.根据权利要求8所述用途的支气管扩张剂的缓释组合物，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：洪基隆，方元成，曾云龙，俞宛妮，郑婷宇，唐若心，
申请(专利权)人：盈擘医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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