一种R构型阿格列汀的动态拆分方法及高纯度R构型阿格列汀的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种R构型阿格列汀的动态拆分方法及R构型阿格列汀的制备方法。所述制备方法以苯甲醛为拆分剂，通过动态拆分技术，可以对消旋的阿格列汀进行手性拆分，得到的R构型阿格列汀纯度高、整体收率高，异构体含量低。所述制备方法能大大减少工艺复杂性，避免了采用昂贵的原料的工艺路径，使手性阿格列汀的制备成本显著降低。

A dynamic resolution method of R-configuration agliptin and a preparation method of high purity R-configuration agliptin

【技术实现步骤摘要】
一种R构型阿格列汀的动态拆分方法及高纯度R构型阿格列汀的制备方法
本专利技术属于药物纯化领域，更具体地，涉及一种R构型阿格列汀的动态拆分方法及高纯度R构型阿格列汀的制备方法。
技术介绍
苯甲酸阿格列汀的英文名称：AlogliptinBenzoate，化学名称：(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸。苯甲酸阿格列汀片剂是由日本武田制药株式会社制造，商品名位NESINA，规格6.25mg/片、12.5mg/片、25mg/片，用于治疗2型糖尿病于2010年4月16日首次在日本上市，2013年通过FDA批准在美国上市，其制造原料成本高，价格昂贵。目前，对于苯甲酸阿格列汀的制备方法已有很多相关报道。如武田公司的中国专利CN1926128A报道的合成路线中以6-氯尿嘧啶为起始原料，在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应，然后在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，接着在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应得到阿格列汀游离碱，再与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，致使总收率仅20％左右。又如武田公司的中国专利CN101360723A中，报道了经改进的合成方法，直接以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，继而与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应得到阿格列汀游离碱，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，但此法用到了(R)-3-氨基哌啶，由于氨基没有保护，反应过程中会形成难以清除的二聚体杂质，影响产品质量的同时，还加大了后处理压力。CN105367546A和CN102942556A等专利报道的路线中，在亲核取代反应中，以(R)-3-Boc-氨基哌啶代替(R)-3-氨基哌啶完成取代反应，得到带Boc保护的阿格列汀，再经脱保护得到游离碱，与苯甲酸成盐，制得苯甲酸阿格列汀，该法通过对氨基的保护有效的避免了二聚体杂质的生成，提高了产品的质量，但是，脱Boc保护过程中，除了用到了相对比较剧烈的反应条件外，更涉及到多次物料转移，操作过于繁琐。目前的R型阿格列汀制备方法大体上都是通过使用2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(化合物A)与(R)-3-氨基哌啶反应制备阿格列汀。此方法通过预先将消旋的3-氨基哌啶拆分，得到目标构型的(R)-3-氨基哌啶，进一步制备得到阿格列汀。3-氨基哌啶的传统拆分方法，需要大量使用拆分剂酒石酸，工艺繁琐，理论最高收率为50％，且制得的(R)-3-氨基哌啶中难以避免含有少量的(S)-3-氨基哌啶，由于(S)-3-氨基哌啶与(R)-3-氨基哌啶的理化性质相同，无法通过结晶等方法进一步纯化，导致上述方法获得的(R)-3-氨基哌啶的纯度通常只能达到99.0％～99.5％。这样纯度的(R)-3-氨基哌啶与化合物A反应得到的阿格列汀，其异构体有超限的风险，中国进口制剂注册标准要求异构体应不得过0.1％，工艺要求及实际生产中，需要不低于99.8％纯度较高手性的(R)-3-氨基哌啶，才能保证成品阿格列汀产品中的异构体合格，市面上较难购买到这种高质量的原料。生产商通过二次拆分的方法提高手性纯度，也导致原料价格偏高，使得生产成本增加。同时现有方法还存在工艺复杂、环境影响、副反应影响产品质量，分离纯化操作复杂，产率较低等技术问题，不利于大量生产和工业化操作。因此有必要开发出一种新的操作简单、成本低、高收率高纯度适合工业化生产的R型阿格列汀制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术，提供一种手性纯度高的R构型阿格列汀的制备方法。该制备方法通过动态拆分技术，大大降低了工艺复杂性，使得成本显著降低，总收率较高。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现：一种R构型阿格列汀的动态拆分方法，包括如下步骤：S1.用2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈溶于异丙醇中，与R-3-氨基哌啶二盐酸盐反应，制备含有消旋阿格列汀的异丙醇溶液；S2.往含有消旋阿格列汀的异丙醇溶液加入相对2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈摩尔含量为15～20％的苯甲醛，搅拌，升温至55～65℃；S3.保持在S2.所述温度下，控制真空度在0.08～0.1Mpa下，进行减压浓缩，至体系无液滴流出，减压浓缩的时间为22～26小时。专利技术人意外地发现，以苯甲醛作为拆分剂，在上述动态拆分过程，能够使消旋的阿格列汀转变为(R)构型的阿格列汀。具体拆分反映方程式：消旋的阿格列汀拆分是一个动态拆分的过程，具体是指消旋的阿格列汀于异丙醇中，适宜温度条件下，与苯甲醛进行席夫碱反应生成亚胺化合物，该化合物不稳定，又可以返回生成消旋的阿格列汀的动态平衡过程。根据R构型与S构型的阿格列汀在异丙醇中的溶解度差异，R构型的阿格列汀更易在异丙醇中析出，控制反应条件使得可逆反应的平衡不断向R构型的阿格列汀转变。更具体地，在S3.所述条件下，异丙醇能够有效地，逐渐从体系中去除，同时苯甲醛依然保留在体系中，随着异丙醇的不断减少，体系中的R构型的阿格列汀不断析出，实现动态拆分。优选地，S2.中.苯甲醛的加入量为相对于2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈摩尔量的17～17.5％。优选地，S2.中.升温温度为60±1℃。优选地，S3.中，所述减压浓缩的真空度为0.09MPa。本专利技术中，所述减压浓缩的时间计算为从第一滴液滴流出至无液滴流出的整个过程所用的时间。在选择的条件下，减压浓缩的速度在一个较窄的范围内变化，通过调节体系的温度及真空度，也可以调节减压浓缩的速度，减压浓缩的时间也能得到一定程度的调节。优选地，S3.中，减压浓缩的时间为24小时。尽管苯甲醛作为拆分剂能很好地控制消旋阿格列汀转变为R构型阿格列汀，但生产上需要纯度更高的R构型阿格列汀从体系中分离出来，需进行后处理。优选地，一种R构型阿格列汀的制备方法，前述所述动态拆分方法，且在完成后，还包括如下后处理步骤：S4.往体系中加入乙酸乙酯，并在30～50℃下保温搅拌1～2小时，然后降温至15～25℃保温；将物料离心，固体为湿成品，干燥，得到R构型阿格列汀。在优化的条件下，所得R构型的阿格列汀纯度可达99.9％，异构体含量不高于0.02％，整体收率在80％以上。优选地，S4.中，加入乙酸乙酯与S1.所用2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的重量比为2.5～3.5。优选地，S4.中，加入乙酸乙酯与S1.所用2-(6-氯-3-甲基-2,4-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种R构型阿格列汀的动态拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1.将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈溶于异丙醇中，与R-3-氨基哌啶二盐酸盐反应，制备含有消旋阿格列汀的异丙醇溶液；/nS2.往含有消旋阿格列汀的异丙醇溶液加入相对于2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈摩尔量的15～20％的苯甲醛，搅拌，升温至55～65℃；/nS3.保持在S2.所述温度下，控制真空度在0.08～0.1Mpa下，进行减压浓缩，至体系无液滴流出，减压浓缩的时间为22～26小时。/n

【技术特征摘要】
1.一种R构型阿格列汀的动态拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈溶于异丙醇中，与R-3-氨基哌啶二盐酸盐反应，制备含有消旋阿格列汀的异丙醇溶液；
S2.往含有消旋阿格列汀的异丙醇溶液加入相对于2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈摩尔量的15～20％的苯甲醛，搅拌，升温至55～65℃；
S3.保持在S2.所述温度下，控制真空度在0.08～0.1Mpa下，进行减压浓缩，至体系无液滴流出，减压浓缩的时间为22～26小时。


2.根据权利要求1所述R构型阿格列汀的动态拆分方法，其特征在于，S2.中，苯甲醛的加入量为相对于相对2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈摩尔量的17～17.5％。


3.根据权利要求1所述R构型阿格列汀的动态拆分方法，其特征在于，S2.中.升温温度为60±1℃。


4.根据权利要求1所述R构型阿格列汀的动态拆分方法，其特征在于，S3.中，所述减压浓缩的真空度为0.09MPa。


5.根据权利要求1所述R构型阿格...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙承基，王玲兰，朱婧，刘秀，侯岳华，李翼，袁秀菊，徐彬滨，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43