用于治疗皮肤病症的化合物和组合物制造技术

本文提供了式(XXXII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体或其生理学功能衍生物，其中R1、R2、R3、G、A、E、n、p和q如本文所定义。本文还提供了包含式(XXXII)的化合物的组合物，以及使用式(XXXII)的化合物例如治疗或预防皮肤病症的方法。例如治疗或预防皮肤病症的方法。例如治疗或预防皮肤病症的方法。例如治疗或预防皮肤病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤病症的化合物和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月29日提交的系列号为62/967,500的美国临时申请的权益和优先权，该临时申请的内容出于所有目的特此以引用的方式全文并入。

技术介绍

[0003]瞬时受体电位类香草素3(TRPV3)是显示出对钙有相对高的通透性的非选择性阳离子通道。除了钙离子之外，TRPV3通道对其他阳离子例如钠也有通透性。因此，TRPV3通道通过调节诸如钙和钠离子的阳离子的通量来调节膜电位。尽管诸如TRPV3的非选择性阳离子通道尤其调节钙离子通量，但它们在机制上不同于电压门控钙通道。一般地，电压门控钙通道响应膜去极化并打开，以允许钙从细胞外介质流入，这导致细胞内钙水平或浓度增加。相比之下，作为非选择性阳离子通道的TRP通道通常是信号转导门控的、持久的，并且产生更长时间的离子浓度的变化。这些机制差异伴随着电压门控通道和TRP通道间的结构差异。。因此，尽管许多不同的通道在各种细胞类型中并响应于多种刺激而起着调节离子通量和膜电位的作用，但重要的是要认识到不同类别的离子通道间显著的结构、功能和机制差异。

技术实现思路

[0004]本公开涉及治疗或预防各种疾病、疾患和/或病症诸如各种皮肤病症的化合物(例如，式I至式XXXXIII的任何化合物)及其组合物和使用方法。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防由TRPV3调节的各种疾病、疾患和/或病症，诸如各种皮肤病症。在一些实施方案中，本文公开的化合物抑制TRPV3活性。
[0005]一方面，本公开提供具有通式(XXXII)的化合物：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、任何立体异构体或其生理学功能衍生物，
[0008]其中A、E和G中的每一者独立于另一者选自含有三至十二个原子的单环或多环体系；
[0009]每个R1独立地为氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、醚、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)、
‑
SO2N(R
a
)(R
b
)或
‑
SOR
c
，
[0010]或者两个R1基团一起形成环体系，例如例如
[0011]R2和R3中的每一者独立于另一者选自氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、羟烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
、
‑
CH2R
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)、
‑
SO2N(R
a
)(R
b
)或
‑
SOR
c
；每个R
a
和R
b
独立地为H、羟基、
‑
OR
c
、C1‑
C6烷基、
–
C(O)R
c
或
‑
C(O)OR
c
；R
c
是H、C1‑
C6烷基、芳基、
–
OR
a
或
–
N(R
a
)(R
a
)；
[0012]n是0、1或2；p是0、1或2；且q是0、1或2。
[0013]在一些实施方案中，本公开提供具有通式(XXXIII)的化合物
[0014][0015]或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、任何立体异构体或其生理学功能衍生物，
[0016]其中G是芳基或杂芳基；
[0017]R1独立地为氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、羟烷基、C1‑
C6烷氧基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)、
‑
SO2N(R
a
)(R
b
)或
‑
SOR
c
，
[0018]或者两个R1基团一起形成环体系，例如例如
[0019]R2和R3中的每一者独立于另一者选自氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、羟烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
、
‑
CH2R
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)、
‑
SO2N(R
a
)(R
b
)或
‑
SOR
c
；每个R
a
和R
b
独立地为H、羟基、
‑
OR
c
、C1‑
C6烷基、
–
C(O)R
c
或
‑
C(O)OR
c
；R
c
是H、C1‑
C6烷基、芳基、
–
OR
a
或
–
N(R
a
)(R
a
)；
[0020]n是0、1或2；p是0、1或2；且q是0、1或2。
[0021]在一些实施方案中，本公开提供具有通式(XXXXIII)的化合物
[0022][0023]或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、任何立体异构体或其生理学功能衍生
物，
[0024]其中X
A
、X
B
、X
C<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有通式(XXXII)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、任何立体异构体或其生理学功能衍生物，其中A、E和G中的每一者独立于另一者选自含有三至十二个原子的单环或多环体系；每个R1独立地为氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、醚、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)、
‑
SO2N(R
a
)(R
b
)或
‑
SOR
c
，或者两个R1基团一起形成环体系，例如例如R2和R3中的每一者独立于另一者选自氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、羟烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
、
‑
CH2R
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)、
‑
SO2N(R
a
)(R
b
)或
‑
SOR
c
；每个R
a
和R
b
独立地为H、羟基、
‑
OR
c
、C1‑
C6烷基、
–
C(O)R
c
或
‑
C(O)OR
c
；R
c
是H、C1‑
C6烷基、芳基、
–
OR
a
或
–
N(R
a
)(R
a
)；n是0、1或2；p是0、1或2；且q是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中A、E和G中的每一者独立于另一者选自芳基或杂芳基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A、E和G中的每一者独立于另一者选自苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,3
‑
三嗪、1,2,4
‑
三嗪或1,3,5
‑
三嗪。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是苯基。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中E是苯基。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中G是吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、羟基、C1‑
C3卤代烷基、氰基、醚、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
中的至少一者，每个R
a
和R
b
独立地为H、C1‑
C6烷基，且R
c
是H或C1‑
C6烷基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R1选自氟、氯、甲基、甲氧基、羟基、甲胺、二乙醚或CF3。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2选自氰基、硝基、羟基、羟烷基、
‑
NH2、卤基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)OH、
‑
CH2R
c
、
‑
CO2R
c
或
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)。10.如权利要求9所述的化合物，其中R2是羟烷基或卤基。11.如权利要求9或10所述的化合物，其中R2是
‑
CH2OH或氟。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3选自卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C3‑
C8环烷基。13.如权利要求12所述的化合物，其中R3选自氟、环丙基、甲基、乙基或丙基。14.一种化合物，其具有通式(XXXIII)
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、任何立体异构体或其生理学功能衍生物，其中G是芳基或杂芳基；R1独立地为氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、羟烷基、C1‑
C6烷氧基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)、
‑
SO2N(R
a
)(R
b
)或
‑
SOR
c
，或者两个R1基团一起形成环体系，例如例如R2和R3中的每一者独立于另一者选自氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C1‑
C6烷基、羟烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
、
‑
CH2R
c
、
‑
CO2R
c
、
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)、
‑
SO2N(R
a
)(R
b
)或
‑
SOR
c
；每个R
a
和R
b
独立地为H、羟基、
‑
OR
c
、C1‑
C6烷基、
–
C(O)R
c
或
‑
C(O)OR
c
；R
c
是H、C1‑
C6烷基、芳基、
–
OR
a
或
–
N(R
a
)(R
a
)；n是0、1或2；p是0、1或2；且q是0、1或2。15.根据权利要求14所述的化合物，其中G选自由以下组成的组：16.如权利要求14或15所述的化合物，其中R1是卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、羟基、C1‑
C3卤代烷基、氰基、醚、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
中的至少一者，每个R
a
和R
b
独立地为H、C1‑
C6烷基，且R
c
是H或C1‑
C6烷基。17.如权利要求16所述的化合物，其中R1选自氟、氯、甲基、甲氧基、羟基、甲胺、二乙醚或CF3。18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R2选自氰基、硝基、羟基、羟烷基、
‑
NH2、卤基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)OH、
‑
CH2R
c
、
‑
CO2R
c
或
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)。19.如权利要求18所述的化合物，其中R2是羟烷基或卤基。20.如权利要求17或18所述的化合物，其中R2是
‑
CH2OH或氟。21.如权利要求14至20中任一项所述的化合物，其中R3是卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C3‑
C8环烷基。22.如权利要求21所述的化合物，其中R3选自氟、环丙基、甲基、乙基或丙基。23.一种化合物，其具有通式(XXXXIII)
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、任何立体异构体或其生理学功能衍生物，其中X
A
、X
B
、X
C
、X
D
和X
E
中的每一者选自N或CH，X
F
是C，R1选自卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、羟基、C1‑
C3卤代烷基、氰基、醚、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)R
c
，每个R
a
和R
b
独立地为H、C1‑
C6烷基，R2和R6各独立于另一者选自氰基、硝基、羟基、羟烷基、
‑
NH2、卤基、芳基、
‑
N(R
a
)(R
b
)、
‑
C(O)OH、
‑
CH2R
c
、
‑
CO2R
c
或
‑
C(O)N(R
a
)(R
b
)；R
c
是H、C1‑
C6烷基、芳基、
–
OR
a
或
–
N(R
a
)(R
a
)；R3和R7各独立于另一者选自卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C3‑
C6环烷基；n是0、1或2；u是0、1或2；且v是0、1或2。24.如权利要求23所述的化合物，其中a)X
A
是N；且X
B
、X
C
、X
D
和X
E
是CH，并且X
F
是C；b)X
B
是N；且X
A
、X
C
、X
D
和X
E
是CH，并且X
F
是C；c)X
C
是N；且X
A
、X
B
、X
D
、X
E
是CH，并且X
F
是C；或d)X
A
、X
D
是N；且X
B
、X
C
、X
E
是CH，并且X
F
是C。25.如权利要求23或24所述的化合物，其具有以下通式其具有以下通式26.如权利要求23至25中任一项所述的化合物，其中R1选自卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、羟基、C1‑
C3卤代烷基、
‑
N(R
a
)(R
b
)，每个R
a
和R
b
独立地为H、C1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：X，
申请(专利权)人：卡玛瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：