一种IRAK4抑制剂的组合物及其制备方法、用途技术

本发明专利技术提供一种IRAK4抑制剂的组合物及其制备方法、用途。所述药物组合物，包括：(i)式I化合物，其立体异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐；(ii)稀释剂；(iii)崩解剂；(iv)润滑剂。所述式I结构如下所示：所述式I结构如下所示：所述式I结构如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种IRAK4抑制剂的组合物及其制备方法、用途


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种IRAK4抑制剂的组合物及其制备方法、用途。

技术介绍

[0002]白细胞介素
‑
1受体相关激酶(IRAK)是存在于细胞内的一类丝/苏氨酸蛋白激酶家族，有四个成员：IRAK1，IRAK2，IRAK
‑
M和IRAK4，共同特征是具有典型的N
‑
末端死亡结构域，该结构域介导与MyD88
‑
家族衔接蛋白和位于中心的激酶结构域之间的相互作用，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAK4是Toll样受体(TLR)/白介素
‑
1受体(IL
‑
1R)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，TLR细胞外部分识别病原特异性分子(如脂多糖，多肽，病毒DNA等)，与配体结合后，细胞内部分招募MyD88等形成复合体，激活IRAK1自磷酸化，进而活化下游丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，激活NF
‑
κB及MAPK信号通路，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶，最终导致产生炎症反应，介导先天性免疫。IL
‑
1R参与宿主防御和造血，是连接先天免疫和获得性免疫的桥梁。
[0003]WO2021057785A1公开了一种IRAK抑制剂化合物，其中包括式I所示的化合物。目前还未有文献公开式I化合物的稳定药物制剂。
[0004]
技术实现思路

[0005]为解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种溶出良好，杂质含量低并且稳定性好的药物组合物。
[0006]因此，本专利技术在一个方面涉及一种药物组合物，包括：
[0007](i)式I化合物，其立体异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，式I结构如下所示：
[0008][0009](ii)稀释剂；
[0010](iii)崩解剂；
[0011](iv)润滑剂。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述组合物还可以任选包括(v)助流剂、(vi)表面活性剂中的至少一种。
[0013]根据本专利技术的实施方案，所述稀释剂选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙和乳糖中的至少一种。优选地，所述稀释剂选自无水磷酸氢钙和微晶纤维素中的至少一种。在一些实施方式中，所述稀释剂为无水磷酸氢钙与微晶纤维素的组合，优选地，无水磷酸氢钙与微晶纤维素的质量比例为1:10至10:1，例如为1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，1:10，2:1，3:1，4:1，5:1，6:1，7:1，8:1，9:1，10:1；优选地，为2:1至6:1，更优选地，为3:1。
[0014]根据本专利技术的实施方案，基于组合物的总重量，所述稀释剂的含量范围可以为18～90％中任意值或所述范围内任意值组合形成的范围，例如18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％等。
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述助流剂选自胶态二氧化硅。基于组合物的总重量，所述助流剂的含量范围可以为0.1～5％。基于组合物的总重量，所述助流剂的含量范围可以为0.1～5％中任意值或所述范围内任意值组合形成的范围，例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％、5.0％等。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、交流聚乙烯吡咯烷酮和交联聚维酮中的至少一种，优选地，为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的至少一种，更优选地，为羧甲淀粉钠。基于组合物的总重量，所述崩解剂的含量范围可以为1～10％中任意值或所述范围内任意值组合形成的范围，例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、油酸钾中的至少一种，优选为十二烷基硫酸钠。基于组合物的总重量，所述表面活性剂的含量范围可以为1～5％中任意值或所述范围内任意值组合形成的范围，例如1％、2％、3％、4％、5％等。
[0018]根据本专利技术的实施方案，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、月桂基硫酸钠、氢化植物油中的至少一种，优选为硬脂酸镁。基于组合物的总重量，所述润滑剂的含量范围可以为0.1～5％中任意值或所述范围内任意值组合形成的范围，例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4.0％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％、5.0％等。
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述式I化合物选自如下结构：
[0020][0021]根据本专利技术的实施方案，所述药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本专利技术的化合物的酸加成盐，可以与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐；或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2
‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3
‑
苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2
‑
羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2
‑
萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D
‑
葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
[0022]根据本专利技术的实施方案，所述“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括：(i)式I化合物，其立体异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，式I结构如下所示：(ii)稀释剂；(iii)崩解剂；(iv)润滑剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还可以任选包括(v)助流剂、(vi)表面活性剂中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙和乳糖中的至少一种；优选地，所述稀释剂选自无水磷酸氢钙和微晶纤维素中的至少一种；更优选地，所述稀释剂为无水磷酸氢钙与微晶纤维素的组合，还更优选地，无水磷酸氢钙与微晶纤维素的质量比例为1:10至10:1；优选地，基于组合物的总重量，所述稀释剂的含量范围可以为18～90％。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂选自胶态二氧化硅；优选地，基于组合物的总重量，所述助流剂的含量范围可以为0.1～5％。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、交流聚乙烯吡咯烷酮和交联聚维酮中的至少一种，优选地，为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的至少一种，更优选地，为羧甲淀粉钠；优选地，基于组合物的总重量，所述崩解剂的含量范围可以为1～10％。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、油酸钾中的至少一种，优选为十二烷基硫酸钠；优选地，基于组合物的总重量，所述表面活性剂的含量范围可以为1～5％。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、月桂基硫酸钠、氢化植物油中的至少一种，优选为硬脂酸镁；优选地，基于组合物的总重量，所述润滑剂的含量范围可以为0.1～5％。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物选自如下结构：优选地，所述式I化合物为晶型III形式，所述晶型III使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的
X
‑
射线粉末衍射在12.15
±
0.20
°
、15.98
±
0.20
°
、16.62
±
0.20
°
、17.14
±
0.20
°
、24.32
±
0.20
°
、26.08
±
0.20
°
处具有特征峰；优选地，所述晶型III使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在12.15
±
0.20
°
、15.04
±
0.20
°
、15.98
±
0.20
°
、16.62
±
0.20
°
、17.14
±
0.20
°
、21.09
±
0.20
°
、24.32
±
0.20
°
、26.08
±
0.20
°
处具有特征峰；优选地，所述晶型III使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在12.15
±
0.20
°
、15.04
±
0.20
°
、15.98
±
0.20
°
、16.62
±
0.20
°
、17.14
±
0.20
°
、18.74
±
0.20
°
、21.09
±
0.20
°
、23.51
±
0.20
°
、24.32
±
0.20
°
、26.08
±
0.20
°
处具有特征峰；优选地，所述晶型III使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射如表1所示，误差范围
±
0.20
°
：：优选地，所述晶型III具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图；优选地，所述晶型III的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度188.81℃附近出现第一个吸热峰；优选地，所述晶型III的热重分析(TGA)显示在180℃之前几乎无失重；优选地，所述晶型III具有基本如图2所示的DSC
‑
TGA图谱；
优选地，化合物A为晶型VII形式，所述晶型VII使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在12.94
±
0.20
°
、14.41
±
0.20
°
、15.64
±
0.20
°
、17.25
±
0.20
°
、21.75
±
0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾林波，田勇，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：