【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，具体涉及一种取代的5元杂芳基-吡啶类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。
技术介绍
1、生物信号转导涉及特异性的蛋白-蛋白相互作用和翻译后修饰、调节遗传和表观遗传过程以应对内外环境的作用。丝裂原活化蛋白激酶mapk(mitogen-activated proteinkinase)是一组能被不同的细胞内外部应激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。应激因素包括细胞因子、神经递质、激素、细胞应激和细胞黏附等。
2、作为mapk家族的一个亚族，p38 mapk在细胞对外界信号和炎性细胞因子的作用做出响应，p38 mapk被激活后磷酸化并激活下游多种蛋白激酶和转录因子，从而发挥复杂的生物学作用。p38 mapk包括四个成员，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。其中，p38α被认为在炎症过程的信号通路中起着重要作用，而其它异构体的生物学功能尚未完全被发现，但它们具有多效性。研究表明，p38β在细胞保护机制中起着重要的作用，而丝裂原活化蛋白激酶mkk3(map kinase kinase 3)介导p38δ对晚期结直肠癌(crc)细胞的增殖和存活有作用。作为药物开发领域一个有吸引力的靶点，p38 mapk有多个抑制剂药物进入临床研究，截至目前还没有药物被批准上市。根据公开信息，部分候选化合物在临床研究阶段失败。因此，开发一款安全有效的p38 mapk抑制剂是目前该领域药物开发面临的主要挑战。
3、p38 mapk可调控超过60种底物并行使不同的生理学功能
4、目前已公开的p38抑制剂的专利有wo2008062905、wo2005018557、wo2008153942、wo2014197846和wo2021022186等。
技术实现思路
1、本公开提供了一种式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中：
4、g1为n或c；
5、g2、g3和g4相同或不同，且各自独立地选自o、s、n、nh和crg；
6、rg选自h、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
7、为单键或双键；
8、y为n或cry；
9、ry选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和氰基；
10、r1选自c1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基任选被选自羟基、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6羟烷基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
11、r2选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和氰基；
12、r3选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷氧基；
13、r4选自h、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
14、r5选自h、卤素和c1-6烷基；
15、rt为
16、z选自o、s或nh；
17、r6和r7相同或不同，且各自独立地选自h、氘、卤素和c1-6烷基；
18、各个r8相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基、羟基和3至8元环烷基；
19、n选自0、1、2、3和4。
20、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中y为n。
21、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中rt为
22、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中rt为
23、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中rt为
24、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
25、
26、其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、g1、g2、g3、g4和n如式(i)中化合物所定义。
27、在一些实施方式中，本公开提供了式(ii-1)或式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
28、
29、其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、g1、g2、g3、g4和n如式(ii)中化合物所定义；加粗的化学键表示化合物存在轴手性。
30、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)、式(ii)、式(ii-1)或式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自r1如式(i)中所定义。
31、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)、式(ii)、式(ii-1)或式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自c1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II-1)或式(II-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自R1如权利要求1至4中任一项中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中所述的C1-6烷基任选被选自羟基、卤素、氰基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基任选被选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为F、Cl、甲基和乙基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为Cl。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7相同或不同，且各自独立地为H或氘。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R8相同或不同，且各自独立地选自F、Cl、甲基、乙基和三氟甲基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，
16.一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16所述的药物组合物，其在制备用作p38激酶抑制剂的药物中的用途。
18.根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16所述的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗p38激酶介导的疾病的药物中的用途；优选地，p38激酶介导的疾病为与p38 MAPK/MK2通路相关的疾病。
19.根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16所述的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗自体免疫疾病、炎症性疾病、心血管类疾病、中枢神经系统疾病和癌症的药物中的用途；优选地，其在制备用于预防和/或治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、糖尿病、白血病、淋巴瘤、动脉粥样硬化和阿尔兹海默症的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为n。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii-1)或式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自r1如权利要求1至4中任一项中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自c1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中所述的c1-6烷基任选被选自羟基、卤素、氰基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基任选被选自羟基、卤素、氰基、c1-6烷基和c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为f、cl、甲基和乙基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为h。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为c1-6烷基或c1-6卤代烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为cl。
12.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：栾林波，黄年峰，姚元山，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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