【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，具体涉及一种作为fxia抑制剂的2位或4位吡喃酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。
技术介绍
1、血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子viia形成复合物，催化激活x因子(fx)，活化的fxa进而裂解凝血酶原，产生活化的凝血酶(fiia)。活化的凝血酶(fiia)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(fxiia)、xia因子(fxia)、ixa因子(fixa)和viiia因子(fviiia)，进而激活xa因子(fxa)和下游的中心凝血酶(fiia)。凝血酶反过来又激活xia因子(fxia)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。
2、整个凝血过程中，fxa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种fxa的拮抗剂上市，因其显著疗效而占据了心血管药物市场。然而，它们的副作用发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为了解决出血问题，内源性途径上的fxia成为各大公司和机构的研究热点。
3、fxia作为更安全的抗凝靶点的潜力在c型血友病人身上得以体现。fxia缺乏的
4、基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(fx、fv及fii)和外源性因子(组织因子和fvii)会导致产前或围产期致死。fviii和fix基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏fviii和fix会造成严重出血风险的血友病a和b类似。而选择性敲除fxi的小鼠则能正常繁殖。并且，fxi缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，fxi的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制fxi不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。
5、许多针对fxia的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制fxia可以有效地预防血栓形成。但与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，fxia与人类血栓性疾病密切联系，抑制fxia具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。因此，开发具有抗凝血效果好，且副作用小的药物具有重要的研究意义。
6、目前已公开的fxia抑制剂的专利有wo2014154794、wo2014160592和wo2017005725等。
技术实现思路
1、本公开提供了一种式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中：
4、x为o或nh；
5、环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
6、r1a选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、-c(o)r8、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被一个或多个ra所取代；
7、ra选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基、羧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；
8、r8为h或c1-6烷基；
9、r1b为h或卤素；
10、r1c和r1d相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和3至8元环烷基；
11、r2a和r2b相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基和3至8元环烷基；
12、r3选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被一个或多个r3a取代；
13、各个r3a相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、c1-6烷基、羟基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
14、各个r4相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；
15、r5选自h、c(o)oh和c(o)nh2；
16、n选自0、1、2、3和4。
17、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为o。
18、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为nh。
19、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
20、
21、其中：
22、r1a、r1b、r2a、r2b、r3、r4、r5和n如式(i)中所定义。
23、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)或式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii-1)或式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
24、
25、其中：
26、r1a、r1b、r2a、r2b、r3、r4、r5和n如式(i)中所定义。
27、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)、式(ii)、式(ii-1)或式(ii-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、-c(o)r8和5元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基和5元杂芳基任选被一个或多个ra所取代；ra选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基和氰基；r8为c1-6烷基。
28、在一些实施方式中，本公本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II-1)或式(II-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-C(O)R8和5元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和5元杂芳基任选被一个或多个RA所取代；RA选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基和氰基；R8为C1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为或-C(O)R8；G1为N或CR7；R6和R7相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基；R8为C1-6烷基。
<...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为o。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii-1)或式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、-c(o)r8和5元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基和5元杂芳基任选被一个或多个ra所取代；ra选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基和氰基；r8为c1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a为或-c(o)r8；g1为n或cr7；r6和r7相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和氰基；r8为c1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2a选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基和c1-6羟烷基；r2b选自h、卤素和c1-6烷基。
8.一种如式(ig)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
9.根据权利要求1、2和8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为苯基。
10.根据权利要求1、2、8和9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1c和r1d相同或不同，且各自独立...
【专利技术属性】
技术研发人员：栾林波，姚元山，陈永凯，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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