【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，具体涉及一种取代的吡啶或嘧啶类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。
技术介绍
1、生物信号转导涉及特异性的蛋白-蛋白相互作用和翻译后修饰、调节遗传和表观遗传过程以应对内外环境的作用。丝裂原活化蛋白激酶mapk(mitogen-activated proteinkinase)是一组能被不同的细胞内外部应激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。应激因素包括细胞因子、神经递质、激素、细胞应激和细胞黏附等。
2、作为mapk家族的一个亚族，p38 mapk在细胞对外界信号和炎性细胞因子的作用做出响应，p38mapk被激活后磷酸化并激活下游多种蛋白激酶和转录因子，从而发挥复杂的生物学作用。p38 mapk包括四个成员，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。其中，p38α被认为在炎症过程的信号通路中起着重要作用，而其它异构体的生物学功能尚未完全被发现，但它们具有多效性。研究表明，p38β在细胞保护机制中起着重要的作用，而丝裂原活化蛋白激酶mkk3(map kinase kinase 3)介导p38δ对晚期结直肠癌(crc)细胞的增殖和存活有作用。作为药物开发领域一个有吸引力的靶点，p38 mapk有多个抑制剂药物进入临床研究，截至目前还没有药物被批准上市。根据公开信息，部分候选化合物在临床研究阶段失败。因此，开发一款安全有效的p38 mapk抑制剂是目前该领域药物开发面临的主要挑战。
3、p38 mapk可调控超过60种底物并行使不同的生理学功能[cel
技术实现思路
1、本公开提供了一种式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中：
4、x为n或ch；
5、y为n或ch；
6、r1、r2、r3和r4相同或不同，且各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基和3至8元环烷基；
7、或者r1和r2与其相连的碳原子一起形成3至12元环烷基或3至12元杂环基，所述的3至12元环烷基或3至12元杂环基任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
8、或者r3和r4与其相连的碳原子一起形成3至12元环烷基或3至12元杂环基，所述的3至12元环烷基或3至12元杂环基任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
9、r5选自h、卤素和c1-6烷基；
10、r6选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c1-6氘代烷基；
11、r0为
12、r7选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷基；
13、r8选自h、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
14、rt为
15、z选自o、s和nh；
16、环a为5至6元杂芳基；
17、r9和r10相同或不同，且各自独立地选自h、d、卤素和c1-6烷基；
18、各个r11相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基、羟基、氨基、硝基和3至8元环烷基；
19、n选自0、1、2、3和4。
20、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中r6选自卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。
21、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中r6选自c1-6氘代烷基。
22、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4相同或不同，且各自独立地选自h、f、oh、羟甲基、甲基、乙基；
23、或者r1和r2与其相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、环戊基、环己基或四氢-2h-吡喃基，所述的环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、环戊基、环己基、四氢-2h-吡喃基可以任选被一个或多个f或甲基取代；
24、或者r3和r4与其相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、环戊基、环己基或四氢-2h-吡喃基；所述的环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、环戊基、环己基、四氢-2h-吡喃基可以任选被一个或多个f或甲基取代。
25、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中z为o。
26、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为吡啶基。
27、在一些实施方式中，本公开提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中各个r11相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；n为0、1或2。
28、在一些实本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H、F、OH、羟甲基、甲基、乙基；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R11相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；n为0、1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O；环A为吡啶基；各个R11相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；n为0、1或2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II-1)或式(II-2)所
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III-1)或式(III-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
12.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
13.根据权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
14.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
15.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
16.根据权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
17.根据权利要求1至8、11和12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IV)或式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
18.根据权利要求1至6、9至11和13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(VI)或式(VII)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
19.根据权利要求11、12和17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
20.根据权利要求11、13和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H或F。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自卤素、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基和CD3；优选地，R6选自Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基和CD3。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为Cl。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自H、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；优选地，R8选自甲基、乙基和Cl。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10相同或不同，且各自独立地为H或D。
27.根据权利要求7至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11a和R11b相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R11a和R11b相同或不同，且各自独立地选自F、Cl、甲基、乙基和三氟甲基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，
29.一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
30.根据权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求29所述的药物组合物，其在制备用作p38激酶抑制剂的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为o。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为吡啶基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4相同或不同，且各自独立地选自h、f、oh、羟甲基、甲基、乙基；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个r11相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；n为0、1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为o；环a为吡啶基；各个r11相同或不同，且各自独立地选自卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；n为0、1或2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii-1)或式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(iii-1)或式(iii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
12.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
13.根据权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
14.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
15.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
16.根据权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
17.根据权利要求1至8、11和12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为...
【专利技术属性】
技术研发人员：栾林波，姚元山，陈永凯，王朝东，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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