【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药以及可溶性环氧化物水解酶抑制剂。具体来说，本申请涉及一种含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，该含芳香族取代基的苯并咪唑化合物的制备方法，以及该含芳香族取代基的苯并咪唑化合物用作可溶性环氧化物水解酶抑制剂的用途。
技术介绍
1、可溶性环氧化物水解酶(seh)在生物活性脂质信号分子的代谢中起着核心作用。seh的特异性水解酶可将底物环氧二十碳三烯酸(eet)转化为生物活性较低的二羟基二十碳三烯酸。这些eet普遍存在于内皮细胞、肾和肺中。与前列腺素和白三烯路径的许多终产物相比，eet具有抗炎、镇痛、抗高血压、心脏保护和器官保护特性。虽然eet具有有效体内活性，但由于seh在体内的高催化活性，eet并不能在体内产生有效积累。因此，seh抑制是解决上述各种适应症的一个有效策略。已发现seh的抑制能够显著降低哺乳动物血压，且能够通过减少炎症因子(no)、细胞因子和脂质介体的产生来促进炎症消退。现已发现多种小分子化合物能够通过抑制seh活性和提高eet含量的方法，达到治疗动物及人类各种疾病的策略。
2、国际公开号为wo2021242790a1的专利文献披露了一种可用作可溶性环氧化物水解酶抑制剂的苯并咪唑化合物，在使用人类seh及其底物phome作为模型化合物的体外活性测试中，可溶性环氧化物水解酶抑制剂的ic50值小于1μm。
技术实现思路
1、本申请之目的在于提供一种可用作可溶性环氧化物水解酶抑制剂的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物。具体来说，在本文所述的含芳香族取代基的苯
2、本申请之目的还在于提供一种如上所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物的制备方法。
3、本申请之目的还在于提供一种如上所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物用作可溶性环氧化物水解酶抑制剂的用途。
4、本申请之目的还在于提供一种药物组合物，其包括如上所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物和药学上可接受的载体、辅料或者赋形剂。
5、本申请之目的还在于提供一种试剂盒，其包括如上所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物或者药物组合物。本申请之目的还在于提供一种如上所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物在制备用于seh介导的疾病的药物中的用途。
6、本申请之目的还在于提供一种预防或者治疗seh介导的疾病的方法。
7、为了解决上述技术问题，本申请提供下述技术方案。
8、在第一方面中，本申请提供一种含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，所述含芳香族取代基的苯并咪唑化合物具有通过以下通式ia或者通式ib所示的结构：
9、
10、其中，x和y各自独立地表示c或者n；
11、r1、r2和r3各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基，或者它们的同位素取代物；
12、r9选自下组：氢、氘、氚、卤素、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基，或者它们的同位素取代物，或者母结构的前药的基团；
13、ar1和ar2各自独立地选自下组：取代或者未取代的芳基，取代或者未取代的杂芳基；
14、其中，苯并咪唑结构的苯环中的至少一个不饱和碳原子与ar1的不饱和碳原子直接连接，苯并咪唑结构的咪唑环中同时与两个n原子相邻的碳原子与ar2的不饱和碳原子直接连接。
15、在第一方面的一种实施方式中，所述含芳香族取代基的苯并咪唑化合物具有通过以下通式iia或者iib所示的结构：
16、
17、其中，r4、r5、r6、r11和r12各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基，或者它们的同位素取代物。
18、在第一方面的一种实施方式中，r1和r2连接形成五元环、六元环、七元环或者八元环；
19、和/或，r4和r5连接形成五元环、六元环、七元环或者八元环；
20、和/或，r4和r6连接形成五元环、六元环、七元环或者八元环。
21、在第一方面的一种实施方式中，ar1具有通过下述通式iii所示的结构：
22、
23、其中，a1、a2、a3、a4和a5各自独立地选自下组：cr、n、n—or、s和o，其中r各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基，或者它们的同位素取代物。
24、在第一方面的一种实施方式中，ar1具有通过下述通式iv所示的结构：
25、
26、其中，a6、a7、a8、a8和a9各自独立地选自下组：cr、n、n—or、s和o，其中r各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基，或者它们的同位素取代物。
27、在第一方面的一种实施方式中，所述含芳香族取代基的苯并咪唑化合物选自下组：本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，所述含芳香族取代基的苯并咪唑化合物具有通过以下通式IA或者通式IB所示的结构：
2.如权利要求1所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，所述含芳香族取代基的苯并咪唑化合物具有通过以下通式IIA或者IIB所示的结构：
3.如权利要求2所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，R1和R2连接形成五元环、六元环、七元环或者八元环；
4.如权利要求1-3中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，Ar1具有通过下述通式III所示的结构：
5.如权利要求1-3中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，Ar1具有通过下述通式IV所示的结构：
6.如权
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药用作可溶性环氧化物水解酶抑制剂的用途。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，和药学上可接受的载体、辅料或者赋形剂。
9.一种试剂盒，其包括如权利要求1-6中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，或者如权利要求8所述的药物组合物。
10.一种如权利要求1-6中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药在制备用于治疗sEH介导的疾病的药物中的用途。
11.一种如权利要求1-6中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，所述含芳香族取代基的苯并咪唑化合物具有通过以下通式ia或者通式ib所示的结构：
2.如权利要求1所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，所述含芳香族取代基的苯并咪唑化合物具有通过以下通式iia或者iib所示的结构：
3.如权利要求2所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，r1和r2连接形成五元环、六元环、七元环或者八元环；
4.如权利要求1-3中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，ar1具有通过下述通式iii所示的结构：
5.如权利要求1-3中任一项所述的含芳香族取代基的苯并咪唑化合物，其顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，ar1具有通过下述通式iv所示的结构：
6.如权利要求1所述的含芳香族取代...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓立盛，吴方睿，马志雄，
申请(专利权)人：盛睿泽华医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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