使用含三唑的大环内酯治疗抗性疾病的方法技术

描述了含三唑的大环内酯和酮内酯抗生素、包含它们的治疗组合物和用于治疗由一种或多种抗性生物体引起的疾病的使用方法。

The treatment of resistant disease with three azolide macrolides

Macrolides and ketolide antibiotics containing three azole, their therapeutic compositions and their use for treating diseases caused by one or more resistant organisms are described.

【技术实现步骤摘要】
使用含三唑的大环内酯治疗抗性疾病的方法本申请为申请日是2009年10月24日、申请号是200980146721.0(PCT/US2009/061977)、专利技术名称为“使用含三唑的大环内酯治疗抗性疾病的方法”的中国申请的分案申请。交叉参考相关申请本申请根据35USC§119(e)要求2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,110、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,112、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,134、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,137、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,168和2009年3月20日提交的美国临时申请序列号61/162,109的优先权，其每个的全部公开内容通过引用并入本文。
本文中所述的专利技术涉及治疗抗性疾病，或更具体地，涉及治疗至少部分地由一种或多种抗性生物体引起的疾病。具体而言，本文中所述的专利技术涉及用含三唑的大环内酯和酮内酯抗生素治疗抗性疾病，或更具体地，治疗至少部分地由一种或多种抗性生物体引起的疾病。
技术介绍
自从发现红霉素A(ERY)以来，大环内酯抗生素(大环内酯)已经成为治疗多种细菌感染的重要的分子种类。此外，对大环内酯的研究已经导致发现了几种新一代的大环内酯抗生素。一组是克拉霉素(CLR)类化合物，其中环结构通过C-6羟基的甲基化被稳定。另一组是15元环氮杂类似物，阿奇霉素(AZI)是其中众所周知的成员。再一组是3-去糖基-3-氧代类似物，也被称为酮内酯，泰利霉素(TEL)和塞红霉素(CTH)是其中众所周知的成员。然而，如同其它的抗生素类分子(如青霉素、头孢菌素、喹诺酮、万古霉素等)那样，抗性生物体已经遍及全世界出现。大环内酯的抗性(主要在一些国家，如日本和韩国)已经被归因于在过去15年中AZI和CLR的过度使用。还已经观察到大环内酯抗性还通常与青霉素G抗性一起发生(虽然基因上不关联)。例如，虽然A型链球菌的所有菌株仍然易受β-内酰胺的感染，但大环内酯抗性已经出现，特别是在亚洲和在南欧、中欧和东欧。全世界都遇到了由抗药性A型链球菌引起的感染，并且有时会遇到由这些生物体引起的危及生命的感染。此外，酿脓性链球菌株(尽管保留了它们的β-内酰胺易感性)正在变得越来越具有大环内酯抗性。据估计在美国有近40％的链球菌株对青霉素和大环内酯抗生素是抗性的。实际上，据建议将TEL引入到治疗性医疗设备的目的是要解决链球菌中大环内酯抗性的问题。TEL对青霉素和红霉素抗性的肺炎链球菌是有效的，并且不是大环内酯-林可酰胺-链阳菌素B(MLSB)抗性的诱导物。然而，即使对于针对许多大环内酯抗性的酿脓链球菌基因型有效的TEL来说，抗性物种也已经且不断地涌现。特别地，世界范围内已报道了酮内酯抗性物种，即对TEL，但也可能与CTH是交叉抗性的，且最近的是来自欧洲的酿脓链球菌。此外，TEL对erm(B)A型链球菌(其是天然TEL抗性的)不是有效的。而且，观察到的TEL毒性限制了这一药物的临床实用性。抗性菌株的迅速出现可能并不奇怪；当仔细检查TEL针对大环内酯抗性的肺炎双球菌的游离AUC/MIC(即使具有低MIC)时，观察到的数目不显著高于25。因此，可预计有很大可能产生抗性。另外，虽然儿科结合疫苗已经大幅度减少了由常见的抗药性肺炎球菌克隆体引起的脑膜炎和菌血症，但已经报道了由具有未包括在疫苗中的血清型(19A)的pan抗性菌株引起的严重性中耳炎病例的爆发。因此，引起社区获得性呼吸道感染的抗药性肺炎双球菌的问题(特别是在儿童中)很可能会随着这一克隆体的传播而恶化。已经报道了几种具体的大环内酯抗性机制，包括基于核糖体甲基化的抗性(erm(A)、erm(B))、基于流出物的抗性(mef(A)、mef(E)、mef(I))和起因于rRNA或核糖体蛋白突变(如23S和L4突变)的抗性。因此，对新抗生素和抗菌剂仍有持续的需求。此外，这些新药剂可取的性质是，其产生或诱导抗性的可能性低，并且具有天然抗性的可能性低。
技术实现思路
本文中意外地发现，含三唑的大环内酯(包括酮内酯)针对许多生物体显示出体外和体内高活性。此外，已发现本文中所述的含三唑的大环内酯针对许多抗性生物体(包括大环内酯及酮内酯抗性生物体)显示出体外和体内高活性。在一个示例性实施例中，本文描述了式(I)的化合物：包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酯和前药。在一方面，R10是氢或酰基。在另一方面，X是H；Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。在另一方面，V是C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12,R13)或N(R14)CH2，其中N(R14)连接到式1和2的化合物的C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自氢、羟基、akyl、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一方面，W是H、F、Cl、Br、I或OH。在另一方面，A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2。在另一方面，B是(CH2)n，其中n是范围在0-10的整数，或者B是2-10个碳的不饱和碳链。在另一方面，C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一实施例中，本文描述了包含治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类的组合物。药物组合物可包含其它药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。在另一实施例中，本文描述了治疗起因于病原生物体群的疾病的方法。该方法包括向需要缓解由病原生物体引起的疾病或患有所述疾病的患者施用本文中所述的治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类的步骤。在另一实施例中，本文描述了用于药物制备的用途。该药物包括本文中所述的治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其亚类，或本文中所述的其一种或多种组合物。该药物适合治疗起因于病原生物群的疾病。附图说明图1，基于在调节的肉汤中的MIC测定比较金黄色葡萄球菌ATCC25923和单核细胞增生李斯特菌EGD对CEM-101、TEL、AZI和CLR的易感性。图2，在肉汤中(左面；pH值7.4)或者在THP-1巨噬细胞吞噬之后(右面)CEM-101和AZI对金黄色葡萄球菌(ATCC25923)的短期时间-杀灭效果。两种药物的细胞外使用浓度为0.7mg/升(上面)或4mg/升(下面)。CEM-101和AZI的MIC分别是0.06mg/升和0.5mg/升。所有的值均为三次独立实验的平均值±标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。图3，在肉汤中(左面)和在THP-1巨噬细胞吞噬之后(右面)CEM-101、TEL、CLR和AZI对金黄色本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗有效量的化合物在制备用于治疗感染的药物中的用途，所述感染至少部分地由对阿奇霉素或克拉霉素或两者为抗性的生物体引起；其中所述生物体除了以下生物体：金黄色葡萄球菌ATCC 29213、肠球菌属ATCC 19434、肺炎克雷伯菌13883、大肠杆菌ATCC 25922、鼠伤寒沙门菌ATCC 14028、肺炎链球菌ATCC 49619、酿脓链球菌ATCC 19615、肺炎链球菌163、肺炎链球菌303、金黄色葡萄球菌33591、流感嗜血杆菌ATCC 49247、肺炎链球菌3773、肺炎链球菌5032、酿脓链球菌1721、酿脓链球菌1850、酿脓链球菌3029和酿脓链球菌3262，并且其中所述化合物为下式的化合物

【技术特征摘要】
2008.10.24 US 61/108,110;2008.10.24 US 61/108,137;1.治疗有效量的化合物在制备用于治疗感染的药物中的用途，所述感染至少部分地由对阿奇霉素或克拉霉素或两者为抗性的生物体引起；其中所述生物体除了以下生物体：金黄色葡萄球菌ATCC29213、肠球菌属ATCC19434、肺炎克雷伯菌13883、大肠杆菌ATCC25922、鼠伤寒沙门菌ATCC14028、肺炎链球菌ATCC49619、酿脓链球菌ATCC19615、肺炎链球菌163、肺炎链球菌303、金黄色葡萄球菌33591、流感嗜血杆菌ATCC49247、肺炎链球菌3773、肺炎链球菌5032、酿脓链球菌1721、酿脓链球菌1850、酿脓链球菌3029和酿脓链球菌3262，并且其中所述化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R10是氢；X是H；并且Y是OR7；其中R7是二脱氧甲基己糖基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；V是C(O)；W是H、F、Cl、Br或I；A是CH2；B是(CH2)n，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·E·佩雷拉，P·B·费尔南德斯，
申请(专利权)人：森普拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US