来普霉素化合物制造技术

结构式Ⅰ的来普霉素化合物具有抗肿瘤活性，结构式Ⅰ中，Ｒ↑［０］，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１１］，Ｒ↑［１２］，Ｒ↑［１３］，Ｒ↑［１４］和ｍ按照说明书中定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及来普霉素(leptomycin)化合物及其制备方法和使用方法。
技术介绍
来普霉素B(“LMB”)是可以从链霉菌(Steptomyces spp.)分离的抗肿瘤和抗微生物的天然产物，如在Hokanson等的US 4,771,070(1988)和Nettleton等的US 4,792,522(1988)中报道的。 来普霉素BLMB是称作来普霉素来普霉素家族的天然产物的原型，可由在分子(C1-C5)的一端的2，3-脱氢-δ-戊内酯环以及具有离开C5的6E，8Z和12E，14E二烯体系的延伸链表征。已发现硝基甲基戊内酯LMB同型物无活性，而生物素LMB是活性的，提出2，3-脱氢-δ-戊内酯结构是一种重要的药效基团。Kudo等，Exp.Cell Res.1998，242，540-547。 硝基甲基戊内酯来普霉素B同型物 生物素来普霉素B来普霉素来普霉素家族的其它成员包括来普霉素A，拉塔酮(ratjadone)，似蛇霉素(anguinomycin)A-D，卡利他汀(callystatin)A，上总霉素(kazusamycin)A(也称作CL-1957B)，上总霉素B(也称作CL-1957E)，来普他汀(leptolstatin)和来普福宁A-D(leptofuranins A-D)。结构非常类似于来普霉素B的其它族成员的结构式如下 来普霉素A Ra＝CH3Rb＝CH3Rc＝H似蛇霉素A Ra＝CH3Rb＝HRc＝H似蛇霉素B Ra＝Rb＝HRc＝HCH2CH2CH3上总霉素 Ra＝Rb＝CH3Rc＝OH(kasuzamycin)A CH2CH2CH3上总霉素B Ra＝CH3Rb＝CH3Rc＝OH虽然，最初按抗微生物活性筛选的结果确定类别，目前对LMB的兴趣主要针对其作为抗肿瘤剂的可能性。例如，参见Komiyama等，J.Antibiotics 1985，38(3)，427-429；Wang等，US 2003/0162740 A1(2003)。在细胞水平，LMB通过将细胞停滞在细胞周期的G1和G2相末起作用。在分子水平，LMB作用是核输出受体CRM1的抑制剂，它能束缚并影响“货物蛋白质”如P53，P73，STAT1的核迁移，(i)ADAR1，Rev，actin，and Bcr-ab1.Nishi等，J.Biol.Chem.1994，269(9)，6320-6324；Fukuda等，Nature 1997，390，308-311；Kudo等，如上引用。然而，LMB对哺乳动物细胞显示明显的细胞毒性(Hamamoto等，J.Antibiotics 1983，36(6)，639-645)，减弱了其作为抗癌剂的吸引性。因此，LMB的1期试验由于极高毒性而在1994年停止。在努力鉴别具有与LMB类似的活性但毒性较低的更有希望的抗癌剂中，用许多种细菌和真菌对LMB进行生物转化筛选，从该筛选中分离许多衍生物(Kuhnt等，Applied Environ.Microbiol.1998，64(2)，714-720)26-羟基来普霉素B，4，11-二羟基来普霉素B，2，3-脱氢来普霉素B和来普霉素B谷氨酰胺(glutaminamide)。 来普霉素B谷氨酰胺这种方法存在一些缺陷。所得产物的结构在多变性方面较差引入的官能团的类型受到限制，并且引入的位置是随机的，排除了结构-活性间关系的系统演变。而努力获得的化合物数量较小(从涉及总数101种细菌和真菌菌株的筛选中获得四种化合物)。生物转化产率常较低。因此，需要另一种能获得可用作抗癌剂的来普霉素化合物的方法。专利技术概述本专利技术第一方面，提供具有以下结构式I的化合物，和其药学上可接受的酯，盐，溶剂化物，水合物和前药形式 式中，m是0、1、2、3、4或5；R0是H、C1-C5烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基；各R1独立地是H、C1-C5烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基；R2是H、芳基、环烷基、杂环部分， 或 其中，R3是H、C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，前提是，当m为0时，R3不是H；R4是H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、环烷基或杂环部分；R5是H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、环烷基、杂环部分或C(＝O)O(C1-C5烷基)；和R6是H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、环烷基或荧光部分；或者，R5和R6与它们共同连接的氮结合，形成含氮的4元、5元、6元或7元杂环结构；R10是CH3或CH2CH2OH；R11是H或OH；R12是CH3、CH2CH3或CH(OH)CH3；和R13和R14中一个是H或CH3，另一个是H或OH。第二实施方式中，提供一种抑制靶细胞增殖的方法，该方法包括使靶细胞与有效量的本专利技术的化合物接触。靶细胞可以是癌细胞，尤其是人乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌或白血病细胞。靶细胞还可以是人乳头瘤病毒(HPV)-相关的宫颈癌细胞或膀胱癌细胞。第三实施方式中，提供治疗高增生(hyperproliferative)疾病的方法，该方法包括给予患有这种高增生疾病的患者治疗有效量的本专利技术化合物。这样治疗的高增生疾病可以是癌症，尤其是乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌或白血病。高增生疾病还可以是HPV-相关的宫颈癌或膀胱癌。患者优选是哺乳动物，尤其是人类。第四实施方式中，提供了本专利技术化合物在制备用于治疗高增生疾病的药剂中的用途，所述疾病可以是癌症，尤其是乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌或白血病。癌症也可以是HPV-相关的宫颈癌或膀胱癌。第五实施方式中，提供一种包含本专利技术化合物和一种赋形剂的药物制剂。第六实施方式中，提供一种抑制通过CRM1-介导的过程从细胞核输出蛋白质的方法，该方法包括使所述细胞与抑制量的本专利技术化合物接触。第七实施方式中，提供一种治疗膀胱癌的方法，该方法包括给予膀胱癌患者治疗有效量的来普霉素B。专利技术详述定义“烷基”表示在其最长链部分具有特定数量碳原子的任选取代的直链或支链烃部分(如，在“C3烷基”，“C1-C5烷基”，或“C1-C5烷基”中，后两个词语指在最长链部分有1-5个碳原子的烷基)，或没有指定碳原子数量时，最长链部分有1-4个碳原子。“链烯基”表示有至少一个碳-碳双键和在其最长链部分具有特定数量碳原子的任选取代的直链或支链烃部分(如，在“C3链烯基”，“C2-C5链烯基”或“C2-C5链烯基”，后两个词语指在最长链部分有2-5个碳原子的链烯基)，或没有指定碳原子数量时，最长链部分有2-4个碳原子。“炔基”表示有至少一个碳-碳三键和在其最长链部分具有特定数量碳原子的任选取代的直链或支链烃部分(如，在“C3炔基”，“C2-C5炔基”或“C2-C5炔基”，后两个词语指指在最长链部分有2-5个碳原子的炔基)，或没有指定碳原子数量时，最长链部分有2-4个碳原子。“芳基”表示在环部分有1-20个碳原子的任选取代的芳族单环、稠合双环或稠合多环烃基或杂环基，如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、唑啉基、异唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadazolyl)、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构式Ⅰ的化合物，和其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物和前药形式：＊＊＊（Ⅰ）式中，ｍ是０，１，２，３，４或５；Ｒ↑［０］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基；各Ｒ↑［１］独立地是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基；Ｒ↑［２］是Ｈ，芳基，环烷基，杂环部分，＊＊＊，或＊＊＊，其中，Ｒ↑［３］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基，前提是，当ｍ为０时Ｒ↑［３］不是Ｈ；Ｒ↑［４］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基，芳基，环烷基或杂环部分；Ｒ↑［５］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基，芳基，环烷基，杂环部分，或Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）；Ｒ↑［６］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基，环烷基或荧光部分；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与它们共同连接的氮结合形成４元，５元，６元或７元含氮杂环结构；Ｒ↑［１０］是ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［２］ＯＨ；Ｒ↑［１１］是Ｈ或ＯＨ；Ｒ↑［１２］是ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］中的一个是Ｈ或ＣＨ↓［３］，另一个是Ｈ或ＯＨ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SD董，DV桑蒂，DC迈尔斯，B希恩，
申请(专利权)人：高山生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]