用吸入地纽福索治疗囊性纤维化的方法技术

本发明专利技术涉及治疗囊性纤维化的方法。所述方法包括步骤：确认患有囊性纤维化的患者，将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8-3mL溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量，通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂，和通过吸入在3-9分钟内将20-33mg的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过在短时间段内用改进的喷雾器向患者的肺给药高浓度和低体积的地纽福索治疗囊性纤维化的方法。
技术介绍
囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性遗传病，以肺和窦疾病，以及胃肠道和生殖道功能障碍为特征。所述疾病是由囊性纤维化跨膜调节(CFTR)基因中的突变造成的，该基因编码用作e-AMP-调节的氯离子通道和其他通道的调节物的顶端膜上皮蛋白。有缺陷的CFTR导致异常的离子运输和减少的气管表面液体体积，并伴有减小的粘液纤毛清除和呼吸道慢性感染倾向，造成炎症、进行性气管损伤和支气管扩张。CF患者遭受长期反复的肺细菌定植、肺恶化和慢性肺功能衰减的循环，常导致早逝。虽然改进的肺病治疗已提高存活率，存活的中位预测年龄仅为35年，而且患者继续具有显著的发病率，包括住院。核苷酸P2Y2激动剂，例如尿苷5-三磷酸(UTP)和地夸磷索四钠，调节人气管上皮的某些活动。在极化的上皮细胞的腔表面上，特别是暴露在外部环境的那些被覆粘膜表面上有丰富的P2Y2受体。P2Y2激动剂通过刺激P2Y2受体起作用，导致氯离子(Cl—)和液体的分泌以及钠(Na+)吸收的抑制从而使气管表面液体层水化并产生更正常的围绕纤毛(periciliary)的流体环境。P2Y2激动剂还通过刺激从杯状细胞分泌粘蛋白和增大纤毛拍频起作用。Ρ2Υ2受体激动剂代表治疗CF的新方法，其避开有缺陷的CFTR氯离子通道，并激活另一条氯离子通道。此激活导致气管表面上皮水化增大，并且通过这些对纤毛拍频的作用和效果提高粘液纤毛清除。地纽福索四钠，是一种化学稳定的选`择性Ρ2Υ2受体激动剂，已在临床试验研究中作为CF患者的治疗进行研究。(Kellerman 等，Pulm Pharmacol Ther., 21:600-7, 2008 ;Deterding等，Pediatric Pulm39:339-348,2005；Yerxa 等，J.PharmacolExo Ther.,302:871-880,2002)。需要改进的治疗囊性纤维化的方法；这样的方法不仅有效地治疗囊性纤维化，而且缩短治疗时间并改进患者顺应性。
技术实现思路
本专利技术涉及。该方法包括步骤:确认患有囊性纤维化的患者，将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8_3mL的溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量，通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂，以0.25-0.5mL/分钟的输出速率从所述喷雾器产生气雾剂颗粒，和通过吸入，在3-9分钟内将20-33mg地纽福索的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。优选的地纽福索是地纽福索四钠。具体实施例方式本专利技术人已找到一种治疗囊性纤维化(CF)的有效方法，该方法通过将地纽福索以气雾剂形式给药至患有CF的患者的肺进行治疗。本专利技术显著地缩短地纽福索的给药时间并且减少该药物的不必要浪费，同时改进雾化过程的总效率。本专利技术改进生命质量和患者顺应性。本专利技术由于减少储药器中的药物损失还提供显著的经济益处，并且提供治疗时I司的改进。本专利技术涉及治疗囊性纤维化的方法。所述方法包括以下步骤:确认患有囊性纤维化的人类患者，将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8_3mL溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量，通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂，以0.25-0.5mL/分钟的输出速率从所述喷雾器产生气雾剂颗粒，和通过吸入，在3-9分钟内将20-33mg地纽福索的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。所产生的气雾剂颗粒优选地具有约2.5-4.5 μ m的质量中位空气动力学直径和1.2-1.8的几何标准差，其可有效地到达CF患者的肺。将上述方法每天一次或每天两次或每天三次地施用于患者，从而将有效量的地纽福索每天给药患者。“有效量”在用于本文中时是指按照受治疗患者的FEVl衡量具有治疗效果的量，其改进肺功 能“约”在用于本申请时是指所指值的±10%。地纽福索地纽福索的化学名是P1-(尿苷5’ -)-P4-(2’ -脱氧胞苷5’ -)四磷酸；它的化学登记号是211448-85-0。地纽福索是一种P2Y2受体激动剂，其具有恢复或保持处于CF肺病程相对早期的患者的粘液纤毛清除，由此维持肺功能并减少肺细菌定植、肺恶化和慢性肺功能衰减的不可避免的重复循环。本专利技术的地纽福索涵盖它的药学可接受的盐，例如，但不限于，碱金属盐例如钠或钾；碱土金属盐例如锰、镁或钙；或者铵或四烷基铵盐。药学可接受的盐是保留母体化合物的期望的生物活性且不带来不期望的毒理学效果的盐。地纽福索的药学可接受的盐包括四(碱金属)盐，其中所述碱金属是钠、钾、锂或它们的组合。例如，地纽福索的四_(碱金属)盐包括四钠盐、四钾盐、四锂盐、三钠/单钾盐、二钠/ 二钾盐、单钠/三钾盐、三钠/单锂盐、二钠/ 二锂盐、单钠/三锂盐、二钠/单钾/单锂盐、二钾/单钠/单锂盐和二锂/单钠/单钾盐。四钠盐是优选的盐。地纽福索的其他药学可接受的盐包括四铵盐和四(季铵)盐。给药途径本专利技术的关键在于有效地将高浓度和小体积的地纽福索递送至肺的能力。用于将地纽福索递送至肺腔的任何局部给药方法适用于本专利技术。局部给药包括吸入、局部敷药以及靶向给药。吸入的方法包括:液体滴注、吸入通过喷雾器雾化的溶液剂或加压的流体制剂(最优选的)、通过吸入器吸入干粉或流体制剂的成分的混合物(更优选的)，以及在机械通气期间将具有离散粒度分布的可溶性或不溶性成分的可溶的材料或干材料导入空气流中(优选的)。靶向给药的一个实例是地纽福索包封在脂质体内，其中该脂质体包覆有特异性抗体，其抗原在靶向的肺组织中表达。递送系统的另一个实例包括地纽福索的纳米颗粒或微米颗粒组合物。在这样一种情况中，地纽福索被配制成含有载有所述化合物的载体的纳米混悬剂；然后将这样一种配制剂通过细多孔膜或适合的过滤介质过滤，或者通过溶剂交换从而产生纳米颗粒。将这样的纳米颗粒配制剂冷冻干燥，或者在含水的介质或生理学相容的介质中保持混悬。如此获得的配制剂可通过适合的装置吸入。适合的配制剂的另一个实例包括可复原的配制剂。在此情况中，地纽福索被配制在配制剂中以包含使其生理学相容所需的辅助剂。将这样一种配制剂通过加入水或适合的生理学流体复原，通过简单的搅动混合，并使用适当的技术吸入。可使用超临界流体技术的公知技术将地纽福索配制成干粉剂或等效的吸入粉剂。在这样一种情况中，将地纽福索与适当的赋形剂混合，并使用适合的溶剂或辅助剂碾磨成均一的物质。此后，利用超临界流体技术对此物质进行混合以达到适合的粒度分布。期望的粒度是适合于利用适合的吸入技术直接吸入肺的粒度，或者适合于通过机械通气器进入肺中的粒度。或者，所述粒度足够大从而与流体混合，其中所述颗粒在雾化进入肺之前大部分或完全溶解。为了防止粒度增长并使结晶生长最小化，可将所述颗粒喷雾干燥以具有比微粒化的材料更好的空气动力学性质。适合的配制剂的另一个实例包括冷冻干燥的或冻干的地纽福索的配制剂。制备这样一种配制剂以保护该分子由于在某些溶剂存在下或加工技术引起的物理或化学变化所固有的不稳定性。冷冻保护剂可用来进一步保持地纽福索的物理和化学稳定性。冻干的配制剂可用在干粉吸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·克里希纳穆斯，C·M·埃文斯，B·J·伯克，A·E·史嘉柏，T·G·考迪，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：
国别省市：