本发明专利技术涉及可用作ＡＴＰ－结合弹夹（“ＡＢＣ”）转运蛋白或其片段的调控剂的噻唑和噁唑、包括囊性纤维化病跨膜调节剂（“ＣＦＴＲ”）、其组合物和与之有关的方法。本发明专利技术也涉及使用这类调控剂治疗ＡＢＣ－转运蛋白介导的疾病的方法。本发明专利技术特别涉及调控ＡＢＣ转运蛋白活性的方法，包括使所述ＡＢＣ转运蛋白与式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中式（Ⅰ）中各基团的定义如说明书中所述。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及ATP-结合弹夹(ABC)转运蛋白或其片段、包括CF跨膜 调节剂(CFTR)的调控剂、其组合物和与之有关的方法。本专利技术也涉及 使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
技术介绍
ABC转运蛋白是一组膜转运蛋白，在细胞对多种药理成分、潜在 毒性药物和外源物的转运和防护中起重要作用。ABC转运蛋白是同源 性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活 性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐药性蛋白(象MDR1-P糖蛋白 或多药耐药性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御化疗剂。直到现在，已 经鉴别了 48种人ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7 个家族。ABC转运蛋白在体内具有多种重要的生理作用，并且提供对来自 环境的有害化合物的防御。而且，它们代表重要的潜在药物靶，不仅 由于它们自身的原因，而且因为在很多情况下治疗药也被这些分子从 把细胞中转运出来。据信ABC转运蛋白家族成员之一、即CFTR是负责cAMP-介导的上 皮细胞氯分泌的氯通道，并且在体内各处氯的分泌和正常电解质转运 的维持中起主要作用。CFTR是大约1480个氨基酸的蛋白质，由两个 重复单元构成，每个单元包含六个跨膜片段和一个核苷酸-结合结构 域。两个重复单元被一个大的极性调节性(R)-结构域分开，后者含有 多个潜在的磷酸化位点。与CFTR有关的基因已被鉴别和测序(参见Gregory, R. J.等人 (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P.等人(1990) Nature 347:358-362; Riordan， J. R.等人(1989) Science 245: 1066-1073)。 这种基因的缺陷引起嚢性纤维化病(下称"CF")，这是人类最常见 的致命性遗传疾病，影响大约两千五百分之一在美国出生的嬰儿。在 全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷性基因的单一副本，没有 明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关性基因副本的个体患有CF 的慢性效应，包括慢性肺破坏和死亡。在CF患者中，CF相关基因在气道细胞中的表达引起细胞顶端氯 传导减小，导致离子和流体转运失衡。普遍认为这会引起胰小管和气 道中的异常粘液分泌，最终导致肺感染和上皮细胞损害，这通常与CF 疾病进展有关。除了呼吸问题以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺 机能不全。男性几乎一直不育，女性生育力降低。与两个CF相关基因 副本的严重效应相反，带有单一 CF相关基因副本的个体表现对霍乱和 腹泻所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率CF基 因的原因。CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变 (Cutting, G. R.等人(1990) Nature 346: 366-369; Dean, M.等 人 (1990) Cell 61: 863: 870; and Kerem， B-S. 等人 (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451)。目前，已经鲞别了 1000种以上CF基因 突变(http:〃www. genet, sickkids. on. ca/cftr/); 但是种群研 究已经指出，最常见的CF突变、也就是编码CFTR氨基酸序列508位 苯丙氨酸的3个核苷酸缺失，与大约70%的嚢性纤维化病例有关。突 变的CFTR蛋白被称为AF508。据信AF508-CFTR中508残基的缺失防止新生蛋白正确折叠，导致 这种突变蛋白不能退出内质网(下称"ER")和运输至质膜。其结果 是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯的转运显著减少 (Quinton， P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。因此，其他蛋 白质、象CFTR被ER机构有缺陷的BR加工的细胞现象已被显示是广泛 的孤立性和遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是由于与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是这些有缺陷 /误折叠的蛋白质的ER蓄积。 不过，研究已经显示AF508-CFTR当呈递在质膜上时，是有cAMP-响应 性C厂通道功能的(Dalemans等人，(1991)， Nature Lond. 354: 526-528; Denning等人，supra.; Pasyk and Foskett (1995)， J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色 (阴离子的转运)代表了转运离子和水跨越上皮的重要机理中的一种 要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、化+/2(;17^协同转运蛋白、 Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责氯摄取进入细胞。这些要素一起工作，经由它们在细胞内的选择性表达和定位达到 方向性转运跨越上皮。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞 基底外侧表面上表达的化+-][+17 酶泵与CI—通道的协调活性，发生氯 的吸收。氯从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯的蓄积，然后可以被动地经由cr通道离开细胞，导致向量转运。Na72cr/r协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧 上的CFTR协调氯经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运 自己，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯的大量流动所生成的微小跨 上皮渗透梯度。除了 CF以外，CFTR活性的调控也可以有益于其他不直接由CFTR 突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠 疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(下称"COPD")、 干眼病和斯耶格伦氏病。COPD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。 气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供对粘液分泌过多和C0PD常见的粘脱纤毛清除率减 低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于流 体转运进入气道表面液体，以水化粘液和优化的周纤毛(periciliary) 流体粘度。这将引起粘膜纤毛清除率增强和与COPD有关的症状减轻。 干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白组成为特 征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、 药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如嚢性纤维化病和斯耶 格伦氏病。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强流体从角膜内皮细胞和 眼周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于緩解与 干眼病有关的症状。斯耶格伦氏病是一种自身免疫疾病，其中免疫系 统攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、 阴道和肠。症状包括眼、口和阴道干燥以及肺疾病。该疾病也与类风 湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化和多肌炎/皮肌炎有关。有缺陷 的蛋白质运输据信会导致该疾病，对其治疗的选择是有限的。CFTR活 性调控剂可以水化各种受疾病影响的器官，帮助改善有关症状。正如上文所讨论的，据信AF508-CFTR本文档来自技高网...
【技术保护点】
调控ＡＢＣ转运蛋白活性的方法，包括使所述ＡＢＣ转运蛋白与式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中： Ｘ是Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［１］是氢，或者是３－８元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有０ －３个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者８－１２元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有０－５个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ｒ↑［１］可选地在一个或多个碳或氮原子上被ｘ次独立出现的－ＱＲ↑［ｘ］取代，其中ｘ是０－５，Ｑ是一条键或者是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基链，其中Ｑ的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被－ＣＯ－、－ＣＯ↓［２］－、－ＣＯＣＯ－、－ＣＯＮＲ－、－ＯＣＯＮＲ－、－ＮＲＮＲ－、－ＮＲＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣＯ↓［２］－、－ＮＲＣＯＮＲ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ－、－ＮＲＳＯ↓［２］ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ－代替，且每次出现的Ｒ↑［ｘ］独立地是Ｒ’、卤素、ＮＯ↓［２］或ＣＮ，或者－ＱＲ↑［ｘ］是＝Ｏ、＝Ｓ或＝ＮＲ’； Ｚ是一条 键或者是可选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ－、－ＮＲＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］－或－ＣＯ－代替； 每次出现的Ｒ独立地是氢或者可选被取 代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂族基团；且每次出现的Ｒ’独立地是氢或者可选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂族基团、３－８元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有０－３个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者８－１２元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有０－５个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者Ｒ和Ｒ’、两次出现的Ｒ或两次出现的Ｒ’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的３－１２元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有０－４个独立选自氮、氧或硫的杂原子； Ｒ↑［２］是 卤素、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］或－Ｔ↓［ｑ］Ｒ； Ｒ↑［３］是Ｕ↓［ｍ］Ｒ’；且Ｒ↑［４］是Ｖ↓［ｐ］Ｃｙ↑［１］； 其中ｍ、ｐ和ｑ各自独立地是０或１；且Ｕ、Ｖ和Ｔ各自独立地是可选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷 基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被－ＣＯ－、－ＣＯ↓［２］－、－ＣＯＣＯ－、－ＣＯＮＲ－、－ＯＣＯＮＲ－、－Ｎ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SS哈迪达鲁阿，MT米勒，PDJ格鲁滕休斯，M哈密尔顿，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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