本发明专利技术涉及一种或多种选自VEGF受体融合蛋白FP1、FP2、FP3、FP4、FP5、FP6、FP7、FP8的VEGF抑制剂用于治疗伴随VEGF升高的炎症反应，所述炎症反应主要包括但不限于脓毒症、重症脓毒症和脓毒症休克。融合蛋白FP1、FP2、FP3、FP4、FP5、FP6、FP7、FP8可与一种或多种其它药物、治疗手段联合用于治疗伴随VEGF升高的炎症反应。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及利用一种或多种选自VEGF受体融合蛋白FP1、FP2、FP3、FP4、FP5、FP6、 FP7、FP8的VEGF抑制剂用于治疗伴随VEGF升高的炎症反应。
技术介绍
机体发生严重的全身性炎症称为全身性炎症反应综合征(SystemicInflammatory Response Syndrome, SIRS)，由明确的病原微生物(如细菌、病毒、真菌、寄生虫等)感染引起的SIRS，统称为脓毒症(S印sis)，并根据症状的严重程度可以分为脓毒症(S印sis)、重症脓毒症(Severe Sepsis)、脓毒症休克(Sepsis Shock)等。简言之,脓毒症指有明显感染表现的S IRS ;严重脓毒症在脓毒症基础上出现至少I个器官功能不全；脓毒性休克指在严重脓毒症基础上发生血管阻塞，甚至休克等(Bone RC et al. (1992)，Chest, 101 (6) 1644-1655 ；Levy MM et al. (2003), Intensive Care Med. ,29 :530-538)。据报道，全球每年脓毒症发病人数超过1800万人，并且每年增长I. 5%。在美国， 每年约有70万脓毒症患者，其中约有25万人发展为重度脓毒症、脓毒性休克，总体病死率约为 50% (Barie PS et al. (2000), American Journal of Surgery, 179 (Suppl2A) 2S-7S ；Barie PS et al. (2000), Surgical Infections, I :173-186 ；Angus DC et al. (2001), Crit Care Med. , 29 (7) : 1303-1310)。中国每年脓毒症病人超过 300 万人，死亡人数高达50万人以上。虽然治疗手段不断创新，但脓毒症的发病率和死亡率仍居高不下 (Angus DC et al. (2001), Crit. Care Med. , 29 (7) :1303-1310)。抗生素对脓毒症的治疗具有重要作用，但无法解决的问题是病源微生物感染只是脓毒症最初的触发，抗生素等虽能杀死部分病源微生物，但这些微生物代谢过程中产生的大量内毒素可能导致脓毒症，并引起肾衰、肝衰、脑衰等多种脏器衰竭(Ince C et al. (1999), Crit Care Med,27(7) :1369-1377)。2001年至今,美国FDA(Food and Drug Administration)仅批准一种药物用于治疗脓毒症，即除栓素注射剂(XigrisTM)，为Eli Lilly公司产品。除栓素注射剂的活性成分重组人活化蛋白 C (Recombinant Human Activated Protein C, rhAPC,或称Drotrecogin alfa)具有抗血栓、抗炎和纤溶等特性。其III期临床试验证实治疗脓毒症患者绝对病死率降低仅6.1% (30. 8% -24. 7% );只有在APACHE (AcutePhysiology And Chronic Health Evaluation,急性生理学与慢性健康状况)II评分> 25 (严重脓毒症，高危死亡)时，患者的病死率降低稍大，约 13% (Bernard GR etal. (2001)，N Engl J Med. 344(10) :699-709)。 可见目前还没有真正攻克脓毒症的药物，迫切需要发现更加有效的药物。随着研究的不断深入，发现了多种伴随血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowth Factor, VEGF)升高的的炎症反应，例如脓毒症、重症脓毒症、脓毒症休克等。近来研究表明，脓毒症发生后，血液循环中的VEGF含量会增加，并且与该病的严重程度正相关(Van Der Flier M et al. (2005)，Shock. ,23(1) :35-38 ；Pickkers P et al. (2005) Shock. ,24(6) :508-512 ；Shapiro NI et al. (2008)，Shock.，29(4) :452-457)。VEGF 发挥功能需要其受体介导，VEGF 受体(Vascular EndothelialGrowth Factor Receptor, VEGFR)有多种，介导VEGF功能的主要受体为VEGFR-1(或称为FLT-I，FMS-Iike Tyrosine Kinase, FMS 样酪氨酸激酶)和 VEGFR-2 (或称为 KDR, Kinase Insert Domain-Containing Receptor,含激酶插入功能域受体，亦或称为FLK-1, Fetal Liver Kinase-l,胎儿肝激酶-I)。VEGFR-I和VEGFR-2的结构分为胞外区、胞内区和跨膜区3个部分，其中胞外区由七个免疫球蛋白样区域(dl-d7)组成，具有与VEGF结合的活性。(Ferrara N et al. (2002)， Nat Rev Cancer, 10 :795-803 ；Ferrara N et al. (2002), Semin Oncol, 29 (6sumppl)10-14 ；Ferrara N et al. (2004), Nat Rev Drug Discov,3(5) :391-400 ；Ferrara Netal. (2003)，Nat Med,9(6) :669-676)。我们的前期工作表明，通过蛋白质工程的方法，构建的可溶性VEGF受体融合蛋白可以有效阻断由 VEGF介导的信号传递(Ming Zhang et al. (2008) ,Molecular Vision, 14 37-49)。我们推测这类融合蛋白可能可以用来治疗多类与VEGF相关的炎症反应相关疾病， 例如脓毒症、重症脓毒症、脓毒症休克等。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是利用融合蛋白FP1、FP2、FP3、FP4、FP5、FP6、FP7、FP8中一种或多种作为VEGF抑制剂，用于治疗伴随VEGF升高的炎症反应，FPI、FP2、FP3、FP4、FP5、FP6、 FP7、FP8如下所述(结构示意图见附图I)FPl :由FLT-I的第2免疫球蛋白样区域、KDR的第3免疫球蛋白样区域和人免疫球蛋白Fe组成；FP2 :由KDR的第I免疫球蛋白样区域、FLT-I的第2免疫球蛋白样区域、KDR的第 3免疫球蛋白样区域和人免疫球蛋白Fe组成；FP3 :由FLT-I的第2免疫球蛋白样区域、KDR的第3和第4免疫球蛋白样区域和人免疫球蛋白Fe组成；FP4 由编码FLT-I的第2免疫球蛋白样区域、KDR的第3免疫球蛋白样区域、FLT-I 的第4免疫球蛋白样区域和和人免疫球蛋白Fe组成；FP5 :由FLT-I的第2免疫球蛋白样区域、KDR的第3_5免疫球蛋白样区域和和人免疫球蛋白Fe组成；FP6 :由FLT-I的第2免疫球蛋白样区域、KDR的第3免疫球蛋白样区域、FLT-1的第4-5免疫球蛋白样区域和和人免疫球蛋白Fe组成；FP7 :由FLT-I的第2免疫球蛋白样区域、KDR的第3和第4免疫球蛋白样本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：俞德超，王敬章，
申请(专利权)人：成都康弘生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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