本发明专利技术提供式(I)的咪唑并噻二唑化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物形式，其中A、B、D、Rx、R1、R2、R3、X1、X2和s如本文定义，其中所有的变量如本文定义。这些化合物为血小板聚集的抑制剂，因此可用作药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2012年4月26日提交的美国临时申请序列号61/638,591的权益，其通过引用结合到本文中。专利
本专利技术提供新的咪唑并噻二唑及其类似物，其为可用于预防或治疗血栓栓塞性病症的血小板聚集抑制剂。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和所述组合物的使用方法。专利技术背景血栓栓塞性疾病仍然是发达国家死亡的主要诱因，尽管可利用抗凝血剂例如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成的五糖和抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷当前的抗血小板疗法具有限制，包括提高的出血风险以及部分效力(相关心血管风险在20-30％范围内下降)。因此，发现和开发安全和有效的口服或肠胃外抗血栓药用于预防和治疗各种各样的血栓栓塞性病症仍然为重要的目标。α-凝血酶为血小板聚集和脱粒的最有效的已知活化剂。血小板的激活在起因上涉及动脉粥样血栓形成脉管闭塞。通过裂解称为蛋白酶激活受体(PAR)的G-蛋白质偶联受体，凝血酶激活血小板。PAR提供通过蛋白水解裂解揭露的存在于N-末端细胞外微区中的它们自己的隐蔽配体，随后与受体分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机理；Coughlin，S.R.，Nature，407:258-264(2000))。当蛋白水解激活后，模仿新形成的N-末端的序列的合成肽可诱导独立于受体裂解的信号传导。血小板在动脉粥样血栓形成事件中起关键作用。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常称为PAR1和PAR4。已充分研究PAR1的抑制剂，并且若干化合物(包括沃拉帕莎和atopaxar)已进入后期临床试验。近来，在ACS患者的TRACERIII期试验中，沃拉帕莎不显著降低心血管事件，但是显著提高大出血的风险(Tricoci，P.等人，N.Eng.J.Med.，366(1):20-33(2012)。因此，仍需要发现具有提高的效力和降低的出血副作用的新的抗血小板剂。存在若干PAR4抑制剂的临床前研究的早期报道。Lee，F-Y.等人，"Synthesisof1-Benzyl-3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)indazoleAnaloguesasNovelAntiplateletAgents(作为新的抗血小板剂的1-苄基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)吲唑类似物的合成)"，J.Med.Chem.，44(22):3746-3749(2001)在摘要中公开了化合物"发现为选择性和有效的抑制剂或蛋白酶-激活受体4型(PAR4)-依赖性血小板激活。"化合物58在Wu，C-C.等人，"SelectiveInhibitionofProtease-activatedReceptor4-dependentPlateletActivationbyYD-3(通过YD-3的蛋白酶-激活受体4-依赖性血小板激活的选择性抑制)"，Thromb.Haemost.，87:1026-1033(2002)中也称为YD-3。还参见Chen，H.S.等人，"Synthesisandplateletactivity(合成和血小板活性)"，J.Bioorg.Med.Chem.，16:1262-1278(2008)。EP1166785A1和EP0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。专利技术概述已发现本专利技术的咪唑并噻二唑化合物为在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集的PAR4拮抗剂。此外，本专利技术的化合物在α-凝血酶诱导的血小板聚集测定中已显示抑制血小板聚集并且在猕猴的动脉血栓形成模型中已显示抑制血栓形成。因此，本专利技术提供新的咪唑并噻二唑及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯，其为PAR4拮抗剂并且可用作血小板聚集的选择性抑制剂。本专利技术还提供用于制备本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的方法和中间体。本专利技术还提供药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。本专利技术还提供一种用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。本专利技术还提供本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯，用于治疗。本专利技术还提供本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯在用于制造用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。由以下详细说明和权利要求，本专利技术的其它特征和优点将显而易见。附图简述图1显示通过实施例203(一种PAR4拮抗剂)的2.5nMα-凝血酶-诱导的血小板聚集的剂量-依赖性抑制。图2显示通过实施例203(一种PAR4拮抗剂)的5nMα-凝血酶-诱导的血小板聚集的剂量-依赖性抑制。图3显示通过实施例73(一种PAR4拮抗剂)的组织因子-诱导的血小板聚集的抑制。图4显示通过反式-肉桂酰基-Phe(4-F)-Phe(4-胍基)-Leu-Arg-Arg-NH2(一种PAR1拮抗剂)的组织因子-诱导的血小板聚集的抑制。图5为显示在猕猴电解损伤-诱导的颈动脉血栓形成模型中，实施例205的抗血栓形成效力的图。本专利技术的咪唑并噻二唑化合物在第一方面，本专利技术提供式I的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：R10为或其中A、B和D相同或不同，并且独立地选自N和C，条件是A、B和D表示至少1个碳原子和至多2个N原子；X1选自O、S或NR4；X2选自CH、CR5或N；R1选自：卤素，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，苯硫基，C1-C4烷基NH，C1-C4-烷基OC1-C4-烷基，(C1-C4烷基)2N-，C3-C6环烷基，4元至10元杂环基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1-5个卤素，其中卤素为F或Cl，卤代-C1-C2-烷氧基，其含有1-5个卤素，其中卤素为F或Cl，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷硫基，和C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基；R2选自：H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，和氰基；Rx每次出现时独立地选自：H，卤素，其为F、Cl、Br或I，NR6R7，NO2，氰基，OH，被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷氧基，被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷硫基，羧基，羰基，被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷氧基羰基，被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷基羰基，C(＝O)NR6R7，被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷基磺酰基，S(＝O)2NR6R7，被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷基，氟-C1-C4-烷基，其含有1-5个氟，或者氟-C1-C4-烷氧基，其含有1-5个氟；或者Rx选自Y-Z-，其中：Z为连接基，其选自：单键，-O-，-S-，-NH-，C1-C4烷基，其独立地被0-3个Ra1基团取代；C1-C4烷氧基，其中烷基部分独立地被0-3个Ra1基团取代；C1-C4烷硫基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物：I或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：R10为或，其中A、B和D相同或不同，并且独立地选自N和C，条件是A、B和D表示至少1个碳原子和至多2个N原子；X1选自O、S或NR4；X2选自CH、CR5或N；R1选自：卤素，C1‑C4烷基，C2‑C3烯基，C2‑C3炔基，C1‑C4烷氧基，C1‑C4烷硫基，苯硫基，C1‑C4烷基NH，C1‑C4‑烷基OC1‑C4‑烷基，(C1‑C4烷基)2N‑，C3‑C6环烷基，4元至10元杂环基，卤代‑C1‑C2‑烷基，其含有1‑5个卤素，其中卤素为F或Cl，卤代‑C1‑C2‑烷氧基，其含有1‑5个卤素，其中卤素为F或Cl，C1‑C4‑烷氧基羰基‑C1‑C4‑烷硫基，和C1‑C4‑烷氧基羰基‑C1‑C4‑烷氧基；R2选自：H，卤素，C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基，和氰基；Rx每次出现时独立地选自：H，卤素，其为F、Cl、Br或I，NR6R7，NO2，氰基，OH，被0‑3个Ra1基团取代的C1‑C4烷氧基，被0‑3个Ra1基团取代的C1‑C4烷硫基，羧基，羰基，被0‑3个Ra1基团取代的C1‑C4烷氧基羰基，被0‑3个Ra1基团取代的C1‑C4烷基羰基，C(=O)NR6R7，被0‑3个Ra1基团取代的C1‑C4烷基磺酰基，S(=O)2NR6R7，被0‑3个Ra1基团取代的C1‑C4烷基，氟‑C1‑C4‑烷基，其含有1‑5个氟，或者氟‑C1‑C4‑烷氧基，其含有1‑5个氟；或者Rx选自Y‑Z‑，其中：Z为连接基，其选自：单键，‑O‑，‑S‑，，‑NH‑，C1‑C4烷基，其独立地被0‑3个Ra1基团取代；C1‑C4烷氧基，其中烷基部分独立地被0‑3个Ra1基团取代；C1‑C4烷硫基，其中烷基部分独立地被0‑3个Ra1基团取代；C1‑C4烷氧基‑C1‑C4‑烷基，其中任何烷基部分独立地被0‑3个Ra1基团取代；C1‑C4‑烷硫基‑C1‑C4‑烷基，其中任何烷基部分独立地被0‑3个Ra1基团取代；‑S‑C1‑C4‑烷基，其中烷基部分独立地被0‑3个Ra1基团取代；‑O‑C1‑C4‑烷基，其中烷基部分独立地被0‑3个Ra1基团取代；和C2‑C6‑炔基，其被0‑3个Ra1基团取代；和Y选自：C1‑C4‑烷氧基‑C1‑C4‑烷基(C1‑C4‑烷基)，被0‑3个Ra5基团取代的C6‑C10芳基，被0‑3个Ra5基团取代的6元至10元杂芳基，被0‑3个Ra5基团或0‑1个Rb5基团取代的4元至10元杂环基，和被0‑3个Ra5基团取代的C3‑C10环烷基；R3每次出现时为R3a、R3b或R3d，各自独立地选自：H，卤素，NR6R7，NO2，氰基，CF3，OH，被0‑2个Ra1基团取代的C2‑C4炔基，被0‑2个Ra1基团取代的C1‑C4烷氧基，被0‑2个Ra1基团取代的C1‑C4烷硫基，羧基，‑OCH=O，被0‑2个Ra1基团取代的C1‑C4烷氧基羰基，被0‑2个Ra1基团取代的C1‑C4烷基羰基，C(=O)NR6R7，被0‑2个Ra1基团取代的C1‑C4烷基磺酰基，S(=O)2NR6R7，NR6C(=O)R7，被0‑2个Ra1基团取代的C1‑C4烷基，氟‑C1‑C4‑烷基，其含有1‑5个氟，氟‑C1‑C4‑烷氧基，其含有1‑5个氟，苯基，其中苯基被0‑2个Ra5基团取代，苯氧基，其中苯基被0‑2个Ra5基团取代，苯基‑C1‑C4‑烷氧基，其中苯基被0‑2个Ra5基团取代，5元至10元杂芳基‑C1‑C4‑烷氧基，其中杂芳基被0‑2个Ra5基团取代，和4元至10元杂环‑C1‑C4‑烷氧基，其中杂环被0‑2个Ra5基团取代；R4独立地选自H和C1‑C4烷基；R5独立地选自H、卤素和C1‑C4烷基；R6和R7每次出现时独立地选自：H，被0‑2个Ra1基团取代的C1‑C4烷基，C1‑C4‑烷氧基‑C1‑C4‑烷基，或者‑(CH2)n‑苯基，或者，R6和R7，当与相同的氮连接时，组合以形成含有碳原子和1‑2个选自N、NRc、O和S(O)p的另外的杂原子的4元至6元杂环；Ra1每次出现时独立地选自：H，=O，卤素，OCF3，CF3，OCHF2，被1‑5个氟取代的C1‑C4烷基，C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基，C1‑C4烷硫基，C3‑C6环烷基，C3‑C6环烷氧基，被0‑3个独立地选自以下的Ra5a基团取代的苯基：卤素、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基，OH，CN，NO2，NR6aR7a，羧基，C1‑C4烷氧基羰基，C(=O)NR6aR7a，C1‑C4烷基磺酰基，和S(=O)2NR6aR7a；Ra5每次出现时独立地选自：H，卤素，OCF3，CF3，OCHF2，独立地被1‑5个氟、羟基、C1‑C4烷氧基、C3‑C6环烷基或氨基取代的C1‑C6烷基，C1...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.26 US 61/6385911.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自：卤素，其为Br或Cl，乙基，C1-C2烷氧基，环丙基，CH3S，和其为或它们的混合物；R2为H；R10为其选自：(1)其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；Rx选自：H，OCH3，OC2H5，O-n-C3H7，O-i-C3H7，O-n-C4H9，O-t-C4H9，-O(CH2)3OCH3，OCH2C6H5，-O(CH2)3-CN，OCH2CN，-OCH3，OH，CH3，C2H5，-C3H7，t-C4H9，Cl，Br，F，OCF3，OCH2C6H5-F-m，OCH2C6H5-CH3-p，和OCH2C6H5CN-m；(2)其中Rx和R3a各自为-OCH3或CH3，并且R5为H、CH3或Br；(3)其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；Rx和R3d各自为-OCH3，或者Rx为OCH3并且R3d为Br；(4)其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；Rx为CH3O并且R3b为F，或者Rx为OH并且R3b为CH3O，或者Rx为Br并且R3b为CH3O，或者Rx为CH3O并且R3b为Br；(5)其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；R3a选自：-CH3，-OCH3，NO2，Cl，F，和(6)其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；Rx、R3a、R3b和R3d如下：(7)其中R3a为F、OCH3、CH3、OCH3、Cl、NO2或且R5为H，或者R3a为OCH3，且R5为CH3，或者R3a为H，且R5为Br；或者(8)其中Rx选自：OCH3，CH3，OCH2CN，Cl，OH，或者-OCH2OCH3；(9)其中R3a和R3b如下：(10)其中：...
【专利技术属性】
技术研发人员：RM劳伦斯，MM米勒，DA塞菲尔特，SL波西，PC黄，J班维尔，EH吕迪格，DH德昂，A马特尔，F特雷姆布莱，J盖，JF拉瓦利，M加农，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，蒙特利尔大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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