【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的嘧啶并-吡咯并-喹喔啉二酮抑制剂及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2009年8月10日提交的第61/232,741号美国临时申请的优先权,所述申请以引用形式以其整体并入本文中。政府权利声明 本专利技术是基于国立卫生研究院授予的授权号为P30DK72517、R01HL73856和R37DK35124的政府支持下而进行的。政府享有本专利技术的某些权利。背景领域亟需用于治疗与异常囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)-介导的离子运输有关的疾病和病症(例如多囊肾病、增加的肠液分泌和分泌性腹泻)的疗法。本文描述了为CFTR活性的强效抑制剂并且可用于治疗这类疾病和病症的小分子化合物。相关领域的描述囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)是在哺乳动物气道、肠、胰腺和睾丸中的上皮细胞中表达的cAMP-激活的氯(CD通道(参见例如,Sheppard等人,Physiol. Rev. 79 S23-45(1999) ;Gadsby 等人,Nature 40:477-83(2006))。诸如 β-肾上腺素激动剂的激素,或诸如霍乱毒素的毒素导致cAMP增加、cAMP-依赖性蛋白激酶激活以及CFTR CF通道磷酸化,这导致该通道打开。细胞Ca2+的增加也能够激活不同的顶膜通道。蛋白激酶C的磷酸化能够打开或者关闭顶膜的Cl—通道。CFTR多数位于上皮细胞,其提供Cl—离子横跨顶膜移动的通路并提供用于调节跨上皮细胞的盐和水运输速率的关键点。CFTR氯通道功能与包括囊性纤维化(CF)在内的众多疾病有关,并且与某些形式的男性不育症、多囊肾病和分泌性腹泻有关。囊性纤维 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.08.10 US 61/232,7411.药物组合物,其包含生理可接受的赋形剂和具有下列结构的化合物,其分离的对映异构体或对映异构体的外消旋混合物,或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或前药 其中m 为 1、2、3、4 或 5 ;η 为 1、2、3 或 4 ; 每一 R1相同或不同,并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基; 每一 R2相同或不同,并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基;以及 Z为芳基或杂芳基, 其中所述化合物能够抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的离子运输。2.如权利要求I所述的药物组合物,其中Z为杂芳基,并且所述化合物、其分离的对映异构体或对映异构体的外消旋混合物,或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或前药具有下列结构(IA)其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同,并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基; R3为氢或烃基,以及 X 为-O-或-S-, 其中所述化合物能够抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的离子运输。3.如权利要求2所述的药物组合物,其中X 为 _0-, Rla、Rlb和Rle各自相同或不同,并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或烃基;以及 R3为氢或烃基。4.如权利要求3所述的药物组合物,其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同,并且独立地为氢、CV6烃基、卤素或CV6烃氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或CV6烃基;以及 R3为氢或CV6烃基。5.如权利要求4所述的药物组合物,其中 Rla、Rlb和妒各自相同或不同,并且独立地为氢、甲基、氯、氟或甲氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或甲基;以及 R3为氢或甲基。6.如权利要求5所述的药物组合物,其中所述结构(IA)的化合物选自 7,9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H) - ニ酮; 7,9-ニ甲基-11-苯基-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; 7,9_ ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5,6_ ニ氢-嘧啶并[4’,5,-3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)- ニ酮; 2,3,7,9_四甲基-11-苯基-6-(5-甲基呋喃_2_基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; 2,3,7,9-四甲基-11-(2-氟苯基)-6-(5-甲基呋喃_2_基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5,-3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)- ニ酮; 7,9_ ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; 2,3,7,9_四甲基-11-苯基-6-(呋喃-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; 7,9_ ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; 7,9-ニ甲基-11-(4-甲氧基苯基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)- ニ酮; 7,9_ ニ甲基-11-(4-甲基苯基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5,6_ ニ氢-嘧啶并[4’,5,-3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)- ニ酮; 7,9- ニ甲基-11- (4-氯苯基)-6- (5-甲基呋喃-2-基)-5,6- ニ氢-嘧啶并[4 ’,5 ’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮;以及 7,9_ ニ甲基-11-苯基-6-(5-呋喃-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)-ニ酮。7.如权利要求2所述的药物组合物,其中X 为 _S-, Rla、Rlb和Rle各自相同或不同,并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或烃基;以及 R3为氢或烃基。8.如权利要求7所述的药物组合物,其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同,并且独立地为氢、CV6烃基、卤素或CV6烃氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或CV6烃基;以及 R3为氢或CV6烃基。9.如权利要求8所述的药物组合物,其中 Rla、Rlb和妒各自相同或不同,并且独立地为氢、甲基、氯、氟或甲氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或甲基;以及 R3为氢或甲基。10.如权利要求9所述的药物组合物,其中所述结构(IA)的化合物选自 7,9_ ニ甲基-11-苯基-6-(噻吩基-2-基)-5,6_ ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ 二酮; 7,9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(噻吩基-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; 2,3,7,9_四甲基-11-苯基-6-(噻吩基-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; 7,9- ニ甲基-11 - (2-氟苯基)-6-(噻吩基-2-基)-5,6- ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮;以及 7,9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(噻吩基-2-基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮。11.如权利要求I所述的药物组合物,其中Z为任选取代的苯基,所述化合物,其分离的对映异构体或对映异构体的外消旋混合物,或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或前药具有下列结构(IB)12.如权利要求11所述的药物组合物,其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同,并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或烃基;以及 R4a、R4b、R4c和R4d各自相同或不同,并且独立地为氢、烃基、烯基、卤素、烃氧基、硝基或羟基。13.如权利要求12所述的药物组合物,其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同,并且独立地为氢、CV6烃基、卤素或CV6烃氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或CV6烃基;以及 R4' R4b、R4c和R4d各自相同或不同,并且独立地为氢、C1^6烃基、卤素、C1^6烃氧基、硝基或羟基。14.如权利要求13所述的药物组合物,其中 Rla、Rlb和妒各自相同或不同,并且独立地为氢、甲基、氯、氟或甲氧基; R2a和R2b各自相同或不同,并且独立地为氢或甲基;以及 R4a、R4b、R4c和R4d各自相同或不同,并且独立地为氢、甲基、氯、氟、甲氧基、硝基或羟基。15.如权利要求14所述的药物组合物,其中所述结构(IB)的化合物选自 ·7,9_ ニ甲基-11-苯基-6-(2,3-ニ氟苯基)-5,6_ ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; ·7,9-ニ甲基-11-苯基-6-(3-硝基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ 二酮; ·2,3,7,9-四甲基-11-苯基-6-(4-羟基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; · 7,9-ニ甲基-11-苯基-6-(3-甲氧基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; · 7,9-ニ甲基-11-苯基-6-(2-氟苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)-ニ酮; ·7,9_ ニ甲基-11-苯基-6-苯基-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’-3,4]吡咯并[l,2_a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)-ニ酮; ·7,9-ニ甲基-11-苯基-6-(4-羟基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; ·7,9-ニ甲基-11-苯基-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; ·7,9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(4-羟基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮;· ·7,9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; ·7,9-ニ甲基-11-(2-氟苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮;7,9- ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(2-氟-3-硝基苯基)-5,6- ニ氢-嘧啶并[4’,5,-3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)- ニ酮; 7,9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(3-硝基苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ ニ酮; 7,9_ ニ甲基-11-(2-氟苯基)- 6-(3-氯苯基)-5,6_ ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8,10-(7H,9H)_ 二酮; 7,9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-ニ氢-嘧啶并[4’,5’_3,4]...
【专利技术属性】
技术研发人员:艾伦·S·韦克曼,鲁克曼尼·特拉特兰迪普,
申请(专利权)人:加利福尼亚大学董事会,
类型:发明
国别省市:
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