用于治疗囊性纤维化的组合物和方法技术

具体的方面提供电动产生的流体(例如，电动产生的富含气体的流体和溶液)和治疗组合物以及包括在治疗至少一种囊性纤维化症状中使用它们的方法。在具体的实施方式中，由本发明专利技术治疗的至少一种囊性纤维化症状包括假单胞菌感染的抑制、与用于抗细菌感染的妥布霉素(包括TOBl)的协同作用、以及与支气管扩张剂的协同作用。在具体的实施方式中，电动产生的流体或治疗组合物和方法包括与其他治疗剂(例如，抗生素、沙丁胺醇、布地奈德等)的组合。在某些方面，所述方法包括通过调节细胞膜、膜电位、膜蛋白(例如膜受体，包括但不限于G蛋白偶联受体)和细胞间连接(例如紧密连接、间隙连接、黏着带和桥粒)中的至少一种来调控或调节细胞内信号转导。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是国际申请号PCT/US2008/081113,国际申请日2008年10月24日，进入中 国国家阶段日期为2010年6月25日，中国申请号200880122816. 4,专利技术名称为"用于治疗 囊性纤维化的组合物和方法"的分案申请。 专利
本公开内容总体上涉及，并且更具体地涉及 电动产生的流体（例如，电动产生的富含气体的流体和溶液）、以及治疗组合物和包括在治 疗至少一种囊性纤维化症状（例如，抑制假单胞菌（Pseudomonas)感染、与用于抗细菌感染 的妥布霉素（包括T0BI)的协同作用、与支气管扩张剂的协同作用等）中使用它们的方法， 并且其中所述电动产生的流体或治疗组合物和/或方法可以包括与其他治疗剂（例如，抗 生素、沙丁胺醇、布地奈德等）的组合治疗。在某些方面，所述方法涉及通过调节细胞膜、膜 电位、膜蛋白（例如膜受体，包括但不限于G蛋白偶联受体）和细胞间连接（例如紧密连接、 间隙连接、黏着带（zona adherins)和桥粒（desmasome))中的至少一种来调控或调节细胞 内信号转导。 专利技术背景 囊性纤维化（CF)涉及一种以常染色体隐性方式遗传的遗传性肺部疾病，并且其 一般影响儿童和年轻的成年人。CF中受影响的组织是分泌上皮，它介导在血液与管腔之间 的界面的水、盐和其他溶质的运输。皮肤、肺和消化道中的CF上皮细胞不能正确地运输氯 离子穿过它们的膜，从而改变了水的分泌和粘液产生。CF的临床特征包括呼吸道的涉及，其 中气道被大量异常稠密的粘液阻塞，以及随后的感染，尤其是假单胞菌属的感染。在大多数 患者中还涉及胃肠道，包括吸收不良和胰腺功能不全。 已经克隆了与CF相关的一种基因并且该基因被称为CFTR(囊性纤维化跨膜传导 调节因子）。CFTR基因产物是充当受调控的氯离子运输通道的蛋白。CFTR基因的点突变和 缺失导致了上皮细胞中缺陷型的氯离子运输通道的表达，这引起了随后有害的CF症状。 在患有CF的个体中存在支气管肺的病毒感染和微生物感染的大量表现。由 于抗生素抗性菌株的再现，这些感染中许多引起很大的关注，例如由结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)的耐药菌株引起的结核病。引起如肺炎的疾病的其他物种 也表现出不断增加的耐药性。此外，病毒感染不能用抗生素来治疗，并且极少的令人满意的 抗病毒药物是可用的。肺的CF粘膜环境的继发效应是伴有慢性进行性肺病和急性恶化发 作的支气管肺感染。绿脓假单胞菌（Pseudomonas aerugmosa)在气道的群集和与洋葱假单 胞菌（Pseudomonas cepacia)的交叉感染是CF中肺退化的主要原因。假单胞菌属的成员 被称为机会病原体，它们对大部分通常使用的抗生素具有内在抗性。因此，开发治疗这些微 生物和病毒性支气管肺感染的替代性方法将是本领域中显著的进步。 尽管对于囊性纤维化还没有已知的治愈法，但是现有的治疗一般涉及双管齐下的 方法：1)提高和促进粘液和分泌物从呼吸道去除；和2)控制与疾病相关的继发感染。继发 感染会阻碍受治疗者的防御，使细菌免受抗生素的杀伤作用并增加粘液的粘度，使得患者 咳出粘液日益困难。在现有治疗中存在几种局限性。有助于从呼吸道去除粘液的药剂并非完全有效。 减少炎症的治疗剂（如布洛芬）略微有效，但是是非特异性的，并且大部分不能在长时间内 大量使用。此外，由于抗生素的长期使用是治疗持续性感染所必需的，所以更加可能形成抗 生素抗性细菌的感染，这使得有效的抗生素治疗日益困难。专利技术概述 本专利技术的具体方面提供了用于治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向需要其的 受治疗者施用治疗有效量的电动改变的含水流体，所述电动改变的含水流体适合于改变细 胞膜的结构或功能至足以提供对受治疗者的细胞中的细胞内信号转导的调节，其中囊性纤 维化或至少一种囊性纤维化症状被治疗或减轻。在某些方面，电动改变的含水流体的改变 包括将该流体暴露于流体动力诱导的、局部化的电动效应。在某些实施方式中，暴露于局部 化的电动效应包括暴露于电压脉冲和电流脉冲的至少一个。在具体的方面，将流体暴露于 流体动力诱导的、局部化的电动效应包括将该流体暴露于用来产生该流体的装置的诱导电 动效应的结构部件。 在该方法的某些方面，所述至少一种囊性纤维化症状选自由以下组成的组：支气 管收缩、微生物感染、粘液分泌增加、疼痛和气流减少。在【具体实施方式】中，电动改变的含水 流体减少支气管收缩。 该方法的某些方面还包括通过用另一种支气管扩张剂同时或辅助治疗受治疗者 来协同或非协同地抑制或降低支气管收缩。在具体方面，所述其他支气管扩张剂包括沙丁 胺醇。 该方法的某些方面还包括糖皮质激素类固醇的施用。在【具体实施方式】中，糖皮质 激素类固醇包括布地奈德或其活性衍生物。 在某些方面，所述电动改变的含水流体的施用降低了受治疗者中的微生物感染。 在【具体实施方式】中，所述微生物感染包括假单胞菌的感染。 该方法的某些方面还包括通过用另一种抗生素药剂同时或辅助治疗受治疗者来 协同或非协同地抑制或降低微生物感染。在【具体实施方式】中，所述抗生素选自由以下组成 的组：妥布霉素（包括T0BI)、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、 链霉素、安普霉素、阿奇霉素、头孢克洛、头孢他啶、头孢氨苄、环丙沙星、亚胺培南、氧氟沙 星、哌拉西林、黏菌素以及它们的抗微生物活性衍生物。【具体实施方式】包括通过用妥布霉素 或其抗微生物活性衍生物同时或辅助治疗受治疗者来协同抑制或降低微生物感染。 在该方法的某些方面，所述电动改变的含水流体改变盐或水进入上皮细胞或出上 皮细胞的移动。 在该方法的某些方面，改变细胞膜的结构或功能包括改变膜相关蛋白的构象、配 体结合活性或催化活性。在【具体实施方式】中，膜相关蛋白包括选自由以下组成的组的至少 一种：受体、跨膜受体、离子通道蛋白、细胞内附着蛋白、细胞黏着蛋白、整联蛋白等。在具体 方面，跨膜受体包括G蛋白偶联受体（GPCR)。在【具体实施方式】中，G蛋白偶联受体（GPCR) 与G蛋白的a亚基（例如，与选自由以下组成的组的至少一种：Ga sWaiWajP Ga12)相互作 用。在某些实施方式中，所述至少一种G蛋白的a亚基是Gaq。在该方法的某些方面，改变细胞膜的结构或功能包括改变膜的电导率或膜电位。 在具体的实施方式中，调节细胞膜电导率包括调节全细胞电导，并且在某些实施方式中，调 节全细胞电导包括调节全细胞电导的至少一种电压依赖性贡献。 在该方法的某些方面，细胞内信号转导的调节包括钙依赖性细胞通信途径或系统 的调节（例如包括磷脂酶C活性的调节或腺苷酸环化酶（AC)活性的调节）。 在该方法的某些方面，细胞内信号转导的调节包括与选自由以下组成的组的至少 一种病症或症状有关的细胞内信号转导的调节：支气管收缩、微生物感染、粘液分泌增加、 疼痛和气流减少。 该方法的某些方面包括对细胞网络或细胞层的施用，并且还包括其中细胞间连接 的调节。在具体方面，细胞间连接包括选自由以下组成的组中的至少一种：紧密连接、间隙 连接、黏着带和桥粒。在【具体实施方式】中，细胞网络或细胞层包括选自由肺上皮、支气管上 皮和肠上皮所组成的组中的至少一种。 在该方法的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗囊性纤维化的方法，包括向需要其的受治疗者施用治疗有效量的电动改变的含水流体，所述电动改变的含水流体适合于改变细胞膜的结构或功能至足以提供对所述受治疗者的细胞中的细胞内信号转导的调节，其中囊性纤维化或至少一种囊性纤维化症状被治疗或减轻。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·L·华森，安东尼·B·伍德，格雷戈里·J·阿咸宾，
申请(专利权)人：利发利希奥公司，
类型：发明
国别省市：美国;US