18元环大环化合物及其类似物制造技术

本发明专利技术广泛地涉及称为Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎｓ的１８元环大环抗微生物剂，特别是ＯＰＴ－８０（几乎完全由Ｒ－Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ　　Ｂ组成），本发明专利技术还涉及包含ＯＰＴ－８０的药物组合物和应用ＯＰＴ－８０的方法。具体地讲，该化合物是用于治疗细菌感染的有效药物，特别是艰难梭菌（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的抗菌组合物及其与已有药物合用治疗革兰氏阳性厌氧菌引起的感染的应用，该组合物包含R-Tiacumicins，特别是R-TiacumicinB(在C-19位有R-羟基)。 此外，本专利技术涉及其中含约70-100％、优选90％(相对全部抗菌物质，用HPLC定量分析)R-Tiacumicin B的新的OPT-80制剂。剩余部分基本上由少量Tiacumicin B相关化合物(包括但不限于闰年霉素A4和C-19酮)组成。该类型制剂在PCT专利申请PCT/USO3/21977中有详细描述，国际公开号为WO 2004/014295A2。然而，在给非人类专用时，可以用包含少于70％的光学纯R-Tiacumicin B(相对全部抗菌物质，用HPLC定量分析)的粗OPT-80。 根据本专利技术，提供了式VII结构的化合物 式VII 其中， X选自低级烷基，其中此处所用术语“低级烷基”指包括一至两个碳原子的支链或直链烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等； Y选自OH或酮(＝O)；并且 Z选自H或低级烷基，其中此处所用术语“低级烷基”指包括一至五个碳原子的支链或直链烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。 本专利技术的优选化合物是其中X为甲基或乙基、Y为酮(＝O)或OH并且Z为异丙基的式VII化合物。 本专利技术的更优选化合物是其中X为乙基、Y为酮(＝O)或OH并且Z为异丙基的式VII化合物。 本专利技术的最优选化合物是其中X为乙基、Y为OH并且Z为异丙基的式VII化合物。 本专利技术的一个实施方案是发现Tiacumicin B的C-19位手性中心对生物活性有重要影响。目前已发现在19位有R羟基的R-Tiacumicin B的活性显著高于S-Tiacumicin B和其它Tiacumicin B相关化合物(闰年霉素A4和C-19酮)。MIC值越低表示活性越高，见下面关于艰难梭菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)菌株的实施例3、表3和表4。C-19位手性中心对生物活性的影响是出乎意料的新发现。 在本专利技术的另一个实施方案中，OPT-80(其几乎完全由R-Tiamicin B组成)有显著长的抗生素后效应(PAE)。这在下面的实施例4进行讨论，其中OPT-80有多于24小时的PAE。该PAE出乎意料地长于通常的抗生素的1-5小时的PAE。 本专利技术也涉及药物组合物，该药物组合物包括本专利技术的化合物及药学上可接受的载体。 本专利技术的另一方面公开一种抑制或治疗人类细菌感染的方法，该方法包括对患者给予单独的本专利技术化合物或结合其它抗细菌或抗真菌物质。 生产 18元环大环化合物和其类似物通过发酵的方法生产。在含有碳源、无机盐和其它带有一种或多种吸收剂的有机营养物质的培养基中，在适当的通气条件和无菌环境混合情况下，对用于产Tiacumicins的橙色指孢囊菌hamdenensis亚种AB 718C-41 NRRL 18085进行培养。 经鉴定，用于产活性抗菌剂的微生物属于放线菌科，孢囊菌属(抗生素杂志1987，40567-574和US专利4918174)。该微生物被命名为橙色指孢囊菌hamdenensis亚种718C-41。传代培养物得自ARS Patent Collection ofthe Northern Regional Research Center，United States Department ofAgriculture，1815 North University street，Peoria，IL.61604，U.S.A.，其登记号为NRRL 18085。菌株AB 718C-41的特性在抗生素杂志，1987，40567-574和US专利4918174中给出。 本专利技术包括由橙色指孢囊菌hamdenensis亚种微生物经深层需氧发酵得到的新抗菌剂(Tiacumicins)的组合物。制备方法在WO2004/014295A2中记载，在此引入作为参考。 药物制剂和给药 根据本专利技术，本专利技术的Tiacumicin化合物的药物组合物，特别是OPT-80(其几乎完全由R-Tiacumicin组成)可以制成制剂，以在给药后基本上立即或在给药后的任何预定时间或时间段内释放抗生素。 后一种类型的组合物通常为缓释制剂，该缓释制剂包括较长时段内在肠道中释放基本恒定浓度的药物的制剂和如在缓释释药投送技术(Modified-Release Drug Delivery Technology)，编者M.J.Rathbone，J.Hodgraft和M.S.Roberts.Marcel Dekker，Inc.New York中所述的基于暂时的或环境条件的有缓释特性的制剂。 任何口服生物可接受剂型或其组合可在本专利技术的方法中应用。这些剂型的示例包括但不限于咀嚼片、速溶片、泡腾片、可复制粉剂、酏剂、水剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、多层片剂、双层片剂、胶囊、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、渗透泵片剂、渗透胶囊、薄膜衣片、锭剂、咀嚼锭剂、珠剂、粉剂、颗粒剂、粒剂、微粒剂、分散颗粒剂、可摄入剂、输液、保健棒、糖膏剂、动物饲料、谷类食品、谷类包衣、食品、营养食品、保健食品及其组合。上述任何剂型的制备对本领域普通技术人员是公知的。另外，药物制剂可以设计为在到达靶位置时立即或控制释放抗生素。根据多种因素选择立即或控制释放组合物，这些因素包括物种、所治疗的革兰氏阳性菌的抗生素敏感性和治疗药物的抑菌/杀菌特性。在如RemingtonThe Science and Practice of pharmacy(20th ed.)编者A.R.Gennaro，2000，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，或在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，编者J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dkker，New York中可发现用于制备制剂的本领域公知方法。 口服的立即释放制剂包括含有活性成分和非毒性的药学上可接受赋形剂混合物的片剂或胶囊剂。这些赋形剂可以包括例如惰性稀释剂或填充剂(如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、包括土豆淀粉的淀粉、碳酸钙、氯化钙、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(如包括微晶纤维素的纤维素衍生物、包括土豆淀粉的淀粉、交联羧甲纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；粘合剂(如蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；润滑剂、助流剂和抗粘剂(如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅酸盐、氢化植物油或滑石粉)。其它药学上可接受辅料可以是着色剂、调味剂、增塑剂、润湿剂、缓冲剂及在例如由Arthur H.Kibbe编写的TheHandbook of Pharmaceutical Excipients，Third edition，AmericanPharmaceutical Associat本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，该组合物包含７０％－１００％式Ⅶ化合物：　　　　＊＊＊　　式Ⅶ　　　　其中，　　　　Ｘ为选自甲基、乙基、正丙基和异丙基的低级烷基；　　　　Ｙ为ＯＨ或酮（＝Ｏ）；并且　　　　Ｚ为Ｈ或选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：YK舒，CK王，YH邱，A罗梅罗，F巴巴卡尼，P西尔斯，F奥库姆，
申请(专利权)人：浩鼎生技公司，
类型：发明
国别省市：US[]