本发明专利技术提供了包含两类特殊化合物－无取代Ｂ环类黄酮和黄烷－的混合物的组合物，在本文中称为ＵＰ７３６，该组合物用于预防和治疗涉及血小板聚集和血小板诱导型血栓形成的疾病和病症。本发明专利技术还提供了包含ＵＰ７３６以及可注射或口服的抗凝剂、抗血小板剂、非甾类抗炎药（ＮＳＡＩＤ）和ＣＯＸ－２选择性抑制剂的新组合物，和使用所述组合物来预防和治疗涉及血小板聚集和血小板诱导型血栓形成的疾病和病症的方法。最后，本发明专利技术提供了如下方法，该方法将ＵＰ７３６与抗血小板剂、抗凝剂、预防剂和ＮＳＡＩＤ组合使用，作为降低这些药物的剂量，减少与急性或慢性施用这些药物相关的副作用；抵消或对抗急性或慢性施用这些药物的危险；和获得额外和／或多重临床益处的手段。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为治疗剂的无取代B环类黄酮和黄烷的混合物制剂 专利
本专利技术涉及预防和治疗涉及血小板聚集和血小板诱导型血栓形 成的疾病和病症。具体而言，本专利技术涉及包含两类特殊化合物—— 无取代B环类黄酮和黄垸——的混合物的新组合物，在本专利技术中也 称为UP736，该组合物用于预防和治疗由血小板聚集和血小板诱导 型血栓形成介导的疾病和病症。本专利技术还涉及使用UP736和可注射 或可口服的抗凝剂、抗血小板剂、非甾类抗炎药(NSAID)和COX-2 选择性抑制剂一起使用并作为佐药和/或协同剂、和/或增效剂的方 法。最后，本专利技术涉及如下方法，该方法将UP736与抗血小板剂、 抗凝剂、预防剂和NSAID组合使用作为降低这些药物的剂量、减少 与急性或慢性施用这些药物有关的副作用；抵消或对抗急性或慢性 施用这些药物的危险，及实现额外和/或多重的临床益处的手段。
技术介绍
花生四烯酸(AA)从细胞膜中的释放与代谢通过几种不同途径导 致代谢物的生成。可论证地，最重要的途径中的两种是由5-脂氧合 酶(LOX)和环氧合酶(COX)酶类介导的。这些途径是平行的，分别导 致白三烯和前列腺素的生成，它们在炎症反应的引发和发展以及血 小板聚集中扮演重要角色。因此，造成这些介质(mediator)生成的 酶已成为许多针对炎症治疗和有助于疾病如类风湿性关节炎、骨关 节炎、和动脉血栓形成的发病的血小板聚集调节的新药的目标。抑制环氧合酶(COX)是大多数非甾类抗炎药(NSAIDS)的作用机 制。COX酶有两种不同的同工型(COX-l和COX-2)，它们共享约60% 的序列同源性，但表达谱和功能不同。COX-l是与生理学上重要的 前列腺素的生成相关的构成型，其帮助调整正常的生理功能，例如 血小板聚集、胃中细胞功能的保护和维持正常的肾功能(Dannhardt和Kiefer (2001) Eur. J. Med. Chem 36:109-26)。第二种同工型COX-2 是可被前致炎细胞因子如白介素-l!3(IL-p)和其他生长因子诱导的酶 形式(Herschmann (1994) Cancer Metastasis Rev. 134:241-56; Xie等， (1992) Drugs Dev. Res. 25:249-65)。该同工型催化从花生四烯酸(AA) 生成前列腺素E2(PGE2)。由于COX抑制剂的作用机理与大多数常规 NSAID的作用机理交迭，因此COX抑制剂被用于治疗许多同样的 症状，包括与短期病症和慢性病中的炎症相关的动脉血栓形成、疼 痛和肿胀。血小板在正常止血中具有关键作用。在血管损伤后，血小板通 过受损的内皮壁渗出到胞外基质中，在那里被胞外基质内的各种成 分活化，所述成分包括胶原、蛋白聚糖、纤连蛋白和其它粘着糖蛋 白。在与胞外基质接触后，血小板经历多个连续反应，包括粘附和 变形、分泌两类微粒和聚集。已经确定了两种有效的血小板聚集介 质腺嘌呤二磷酸(ADP)和血栓垸A2(TxA2)。在血小板被胞外基质 成分活化后，从中释放ADP。除了介导血小板的聚集外，ADP还增 强ADP从其它血小板中的释放，从而形成血小板聚集的正反馈回路。 TxA2由血小板合成和释放，也是血小板聚集的重要刺激物。TxA2 与ADP—起建立自催化反应，导致逐步形成扩大的血小板聚集物。 聚集的血小板对于随后的血液凝结过程很重要。这些活化的血小板 刺激血浆凝血因子的局部活化，导致产生强化血小板聚集物的纤维 蛋白凝块。近期的研究认为，凝血系统的所有膜结合反应都能够被 局限于活化血小板的表面(Conde等，(2005) Blood 106:1604-1611)。尽管血小板的粘附和活化是对突发血管损伤的修复导向响应， 但通过一系列自身持续放大回路不受控地进行此过程会导致管腔内 形成血栓、血管阻塞、和短暂的缺血或梗塞(Ruggeri (2002) Nat. Med. S:1227-34)。血小板参与正常止血和动脉血栓形成两者的能力取决于 它们的粘附性能和它们响应各种刺激、极快地被活化的能力。天然血小板只表达COX-l。血小板处理PGH2以主要产生 TxA2，其由血小板响应胶原、凝血酶和其它刺激而合成和释放。TxA2 通过其与G-蛋白偶联受体TxA2受体的相互作用来诱导不可逆的血小板聚集。因此，TxA2为放大血小板对各种激动剂的响应提供了机 理。而且，TxA2是有效的血管收縮剂，其诱导血管平滑肌细胞的增 殖，并且是促动脉粥样硬化的。作为血管收縮剂，TxA2促进正常的 血小板聚集。通过抑制COX-l酶，阿司匹林能减少TxA2的产生， 从而减少血小板聚集(Patrono等，(2006) The New England Journal Medicine. 353:22:237)。前列环素产生于动脉和心脏的内皮衬里(endothelial lining)。强 血管舒张剂前列环素(PGl2)的平衡与血栓烷如TxA2的平衡对于保持 正常的心血管功能至关重要(Bunting等，(1983) Br. Med. Bull. 39:271)。 PGL和TxA2两者都取决于动脉内皮衬里和心脏组织产生 的COX-l和COX-2(Caughey等，(2001) J Immunol, 167:2831; Ribuot等，(2003) Cardiovascular Res 58:582)。已经显示COX陽l禾口 COX-2的比率会影响PGl2和TxA2两者的平衡。COX-l代谢花生四 烯酸，并主要将该脂肪酸转化为TxA2，而诱导的COX-2处理花生 四烯酸，将它转化为PGE2和PGI2 (Oh-ishi (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 230:110; Brock等，(1999) J. Biol. Chem. 274:11660)。PGl2通过其与PGl2受体的相互作用，响应所有激动剂来抑制血小板聚集。TxA2是主要源自COX-l的前列腺素类(主要来自血小板)，其 生物合成对阿司匹林抑制是高度敏感的(Rocca等，(2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:7634-9)。另一方面，PGl2主要源自COX-2 (McAdam等，(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:272-7)，且对阿司 匹林抑制较不敏感。COX-2的高度选择性抑制可以通过分流类花生 酸(eicosanoid) COX-l途径内的花生四烯酸，使得相对于 TxA2(COX-l途径)倾向于PGI2的合成平衡(COX-2途径)而促进血栓 形成 (Gaetano (2003) Trends in Pharmacological Sciences. 24(5):245-252)。血小板聚集在动脉血栓形成的诱导和发展中具有非常重要的作 用，动脉血栓形成是深静脉血栓形成、肺栓塞、动脉粥样硬化、心 肌梗塞、导致脑血管事件的脑血管血栓形成和/或脑血管栓塞的主要 原因。抗血小板药如阿司匹林、和抗凝血药如肝素和华法林(Verheugt(2005) Presse Med. 34-1325)、凝血酶特异性抑制剂如水蛭素、地西卢 定、比伐卢定和凝血酶非特异性抑本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其包含至少一种无取代Ｂ环类黄酮、至少一种黄烷和至少一种药物的混合物，所述药物选自：可注射的抗凝剂、口服抗凝剂、抗血小板剂、抗心绞痛药、非甾类抗炎药（ＮＳＡＩＤ）或环氧合酶－２（ＣＯＸ－２）选择性抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾琦，赵垣，
申请(专利权)人：尤尼根制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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