作为治疗剂的包含无取代B环类黄酮和黄烷混合物的组合物制造技术

本发明专利技术提供新型组合物，该组合物包括两种特定种类化合物－无取代Ｂ环类黄酮和黄烷－的混合物，该组合物用于预防和治疗由ＣＯＸ－２和５－ＬＯ通道调节的疾病和病症。本发明专利技术还提供同时抑制环氧合酶－２（ＣＯＸ－２）和５－脂氧合酶（５－ＬＯ）酶、并减少ｃｏｘ－２　　ｍＲＮＡ生成的新型方法。最后，本发明专利技术包括用于体重减轻和血糖控制的方法。本发明专利技术方法包括向需要的主体给药有效量的含有无取代Ｂ环类黄酮和黄烷以及药物学可接受的载体的混合物的组合物。本发明专利技术主要涉及预防和治疗由环氧合酶－２（ＣＯＸ－２）和５－脂氧合酶（５－ＬＯ）通道调节的疾病和病症，包括但不限于缓解与如骨关节炎、类风湿性关节炎的病症有关的关节不适和疼痛，以及其他由于使用过度导致的损伤。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术主要涉及预防和治疗由环氧合酶-2(COX-2)及5-脂氧合酶(5-LO)通道调节的疾病和病症。具体而言，本专利技术涉及一种用于预防和治疗由COX-2及5-LO通道调节的疾病和病症的新型组合物，该组合物包含混合两种特定种类的化合物——无取代B环类黄酮和黄烷——的混合物。本专利技术包括一种同时抑制COX-2和5-LO酶的蛋白质功能的方法，以及一种给药本专利技术的新型组合物以调节mRNA生成的方法。本专利技术还包括一种预防和治疗由COX-2和5-LO调节的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括但不限于与诸如骨性关节炎、类风湿性关节炎的病症相关的关节不适和疼痛以及其他由于使用过度导致的损伤。本专利技术进一步包括一种减少血糖和促进重量减轻的方法。
技术介绍
花生四烯酸(AA)从细胞膜中的释放与代谢通过几种不同途径导致生成前致炎(pro-inflammatory)代谢物。可论证的，最重要的发炎途径中的两种是由5-脂氧合酶(5-LO)和环氧合酶(COX)酶类调节的。这些平行的通道分别导致白三烯和前列腺素的生成，它们在炎症反应的引发和发展中扮演重要角色。这些血管活性化合物为化学吸引素，其促进发炎细胞渗透入组织并导致延长炎症反应。因此，负责生成炎症介质的酶成为许多目的为治疗炎症的新药的目标，该炎症是导致类风湿性关节炎、骨性关节炎、阿耳茨海默氏病和某些类型的癌症的发病机制的因素。环氧合酶(COX)的抑制是大多数非甾体抗炎药(NSAIDS)的作用机制。存在两种不同的同种型COX酶(COX-1和COX-2)，它们共有大约60％的序列同序性，但表达事件以及功能不同。COX-1是与前列腺素的生理生成相联系的组成型酶，前列腺素与如血小板凝集的正常生理功能的调节、胃中细胞功能的保护以及正常肾功能的维持有关(Dannhardt and kiefer(2001)Eur.J.Med.Chem.36109-26)。第二种同种型COX-2是可被前致炎细胞因子如白细胞介素-1β(IL-1β)和其他生长因子诱导的酶的形式(Herschmann(1994)Cancer Metastasis Rev.134241-56；Xie等，(1992)Drugs Dev.Res.25249-65)。该同种型催化从AA生成前列腺素E2(PGE2)。COX-2的抑制是常规NSAID具有抗炎活性的原因。对COX-2和5-LO表现出双重特异性同时维持了相对于COX-1的COX-2选择性的抑制剂具有抑制AA代谢的多重途径的明显好处。该抑制剂通过抑制其生成可以阻断PGE2的以及多重白三烯(LT)的作用。其包括LTB4和LTD4的血管舒张、血管通透性和趋化性作用以及也公知作为anaphalaxis慢反应物质的LTE4的作用。其中，LTB4具有最有效的趋化性以及化学增活作用(Moore(1985)，ProstanoidsPharmacological，Physiological and Clinical Relevance，Cambridge University Press，N.Y.，pp.229-30)，且显示出在患炎症性肠疾病患者的胃肠道粘膜中(Sharon和Stenson(1983)Gastroenterology 841306-13)以及患类风湿性关节炎患者的滑液中有所提高(Klicksein等(1980)J.Clin.Invest.661166-70；Rae等(1982)Lancet ii1122-4)。除上述双重COX-2/5-LO抑制剂的好处外，许多双重抑制剂不引发NSAID或COX-2抑制剂典型的副作用，包括传统NSAID所引起的胃肠道损伤和不适。有人提出NSAID引发的胃炎主要归因于5-LO代谢物，特别是LTB4，其将细胞吸引至胃损伤部位并因此引起进一步的损伤(Kircher等，(1997)Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids 56417-23)。白三烯代表前列腺素类被抑制后胃粘膜内主要的AA代谢物。这些化合物显示出其在很大程度上促成应用NSAID所导致的胃上皮损伤(Celotti和Laufer(2001)Pharmacol.Res.43429-36)。COX-2和5-LO的双重抑制剂还显示出抑制大鼠模型中关节炎心脏(arthritic hearts)的冠状血管收缩(Gok等(2000)Pharmacology 6041-46)。总之，这些特征显示出由于既增强功效还减少副作用，双重COX-2和5-LO抑制剂相对于特异性COX-2抑制剂和非特异性NSAID具有明显的优势。由于COX抑制剂的作用机制与大多数传统的NSAID重叠，COX抑制剂被用于许多相同症状如短期症状中与发炎有关的疼痛和肿胀以及发炎在其中起关键作用的慢性疾病。短期症状包括与轻度擦伤、晒伤或接触性皮炎有关的炎症的治疗，以及与紧张有关的疼痛和偏头痛以及月经痛的减轻。慢性疾病包括关节炎疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎。尽管类风湿性关节炎很大程度上是自身免疫性疾病且骨关节炎是由关节软骨的退化导致的，对分别与其相关的炎症的减少使得这些疾病的患者的生活质量大幅提高(Wienberg(2001)Immunol.Res.22319-41；Wollhiem(2000)Curr.Opin.Rheum.13193-201)。由于发炎通常是风湿病的一部分，COX抑制剂的应用得以扩展至包括如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythromatosus)(SLE)(Goebel等(1999)Chem.Res.Tox.12488-500；Patrono等(1985)J.Clin.Invest.761011-1018)以及风湿性皮肤病如硬皮病。COX抑制剂还用于减轻非风湿起因的炎症性皮肤症状如牛皮癣，这些疾病中减轻前列腺素过度生成导致的发炎具有直接的好处(Fogh等(1993)Acta Derm.Venerenol(Oslo)73191-3)。除了它们作为抗炎药剂的应用外，COX抑制剂的另一个有潜力的作用是治疗癌症。经证实在各种人恶性肿瘤中COX-2过度表达，且COX-2抑制剂显示对动物皮肤、乳房和膀胱肿瘤的治疗有效。尽管不明白其作用的机制，但COX-2的过度表达显示出抑制致瘤细胞种类的凋亡并增强其侵袭力(Dempke等(2001)J.Can.Res.Clin.Oncol.127411-17；Moore和Simmons(2000)Current Med.Chem.71131-44)。增强由于COX-2过度表达导致的前列腺素的生成有可能促进细胞增生并因此增加血管生成(Moore(1985)ProstanoidsPharmacological，Physiological and ClinicalRelevance，Cambridge University Press，N.Y.，pp.229-30；Fenton等(2001)Am.J.Clin.Oncol.24453-57)。已经有许多临床研究对COX-2抑制剂在预防和治疗不同种类的癌症中的潜在应用进行了评价。1999年在美国有130,000结直肠癌新病例确诊。阿司匹林，一种非特异性NSAID，经发现能够减少结直肠癌发病率40-本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含至少一种无取代Ｂ环类黄酮和至少一种黄烷的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-4-30 60/377,1681.包含至少一种无取代B环类黄酮和至少一种黄烷的组合物。2.如权利要求1所述的组合物，其中在所述组合物中的无取代B环类黄酮比黄烷的比例选自99∶1无取代B环类黄酮∶黄烷到1∶99无取代B环类黄酮∶黄烷的范围。3.如权利要求2所述的组合物，其中组合物中无取代B环类黄酮∶黄烷的比例为约85∶15。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述无取代B环类黄酮选自具有下列结构的化合物的组中 其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自以下组中-H、-OH、-SH、-OR、-SR、-NH2、-NHR、-NR2、-NR3+X-，碳、氧、氮或硫，单个或者多个糖结合的糖苷，该糖包括戊醛糖、甲基戊醛糖、己醛糖、己酮糖以及它们的化学衍生物；其中R是具有1-10个碳原子的烷基；以及X选自药物学可接受的抗衡阴离子，其包括羟基、氯离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、乙酸根、氟离子、碳酸根。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述黄烷选自具有下列结构的化合物的组中 其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自以下组中-H、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-OR、-SR、-NH2、-NRH、-NR2、-NR3+X-，独立地选自以下组中的所述取代基的酯没食子酸酯、乙酸酯、肉桂酰基和羟基肉桂酰基酯、三羟基苯甲酰酯和咖啡酰酯；碳、氧、氮或硫，单个或者多个糖结合的糖苷，该糖包括戊醛糖、甲基戊醛糖、己醛糖、己酮糖以及它们的化学衍生物；二聚、三聚以及其他多聚黄烷；其中R是具有1-10个碳原子的烷基；以及X选自药物学可接受的抗衡阴离子，其包括羟基、氯离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、乙酸根、氟离子、碳酸根。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述无取代B环类黄酮和所述黄烷为通过合成或自植物中分离得到。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述无取代B环类黄酮和所述黄烷分离自选自以下组的植物成分茎、茎皮、嫩枝、块茎、根、根皮、嫩梢、种子、根茎、花及其他生殖器官、叶及其他气生部分。8.如权利要求6所述的组合物，其中所述无取代B环类黄酮分离自选自以下组的植物科中番荔枝科、菊科、紫葳科、使君子科、菊科、大戟科、唇形科、樟科、豆科、桑科、松科、凤尾蕨科、中国蕨科、榆科和姜科。9.如权利要求6所述的组合物，其中所述无取代B环类黄酮分离自选自以下组的植物属中假鹰爪属、Achyrocline、木蝴蝶属、Buchenavia、香青属、山芫荽属、鼠麴草属、蜡菊属、矢车菊属、泽兰属、Baccharis、乌柏属、黄芩属、Molsa、羽萼木属、水苏属、牛至属、新塔花属、山胡椒属、黄肉楠属、金合欢属、鱼藤属、甘草属、鸡血藤属、水黄皮属、灰毛豆属、木波罗属、榕属、粉叶蕨属、隐囊蕨属、松属、榆属和山姜属。10.如权利要求6所述的组合物，其中所述无取代B环类黄酮分离自选自以下组的植物物种中儿茶、A.concinna、金合欢、阿拉伯胶树、A.speciosa、阿拉伯金合欢、A.caesia、蛇藤、藤金合欢、黑荆树、A.picnantha、白粉金合欢、大叶相思、A.holoserecia和马占相思。11.如权利要求6所述的组合物，其中所述无取代B环类黄酮分离自黄芩属植物中的一种或多种植物，所述黄烷分离自金合欢属植物中的一种或多种植物。12.一种缓解关节疼痛和僵硬并改善活动能力和身体机能的方法，其包括向需要的主体给药有效量的含有无取代B环类黄酮和黄烷混合物的组合物。13.如权利要求12所述的方法，其中该组合物以选自0.01到200mg/kg体重的剂量给药。14.如权利要求12所述的方法，其中给药途径选自以下组中口服、局部、栓剂、静脉，以及皮内、胃内、肌肉内、腹膜内和静脉内给药。15....

【专利技术属性】
技术研发人员：贾琦，
申请(专利权)人：尤尼根制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]