本发明专利技术采用将酶抑制试验与化学去重复方法联合的策略以鉴别有活性的植物提取物和那些提取物中特异性地抑制双核酶功能的特定化合物－二芳基烷烃和／或二芳基烷醇。本发明专利技术包括包含一种或更多种抑制特别是酪氨酸酶的双核酶并预防黑素过度生成的二芳基烷烃和／或二芳基烷醇的组合物。本发明专利技术还提供抑制特别是酪氨酸酶的双核酶活性的方法和预防及治疗与双核酶功能相关的疾病和病症。本发明专利技术还包括预防和治疗黑素过度生成和与之相关的皮肤疾病和病症的方法。预防和治疗与双核酶功能及黑素过度生成相关的疾病和病症的方法包括向有需要的主体给药有效量的包含一种或更多种合成或自一种或更多种植物分离的二芳基烷烃和／或二芳基烷醇以及药物学可接受的载体的组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体而言涉及对由双核酶介导的疾病及病症的预防和治疗。具体而言，本专利技术包括抑制具有双核活性部位的酶的活性的方法。本专利技术包括包含一种或更多种二芳基烷烃的新型组合物。本专利技术的二芳基烷烃可从一种或更多种植物来源分离，或者可通过有机合成获得。本专利技术还包括从天然来源分离这些化合物的方法以及合成这些化合物的方法。在一个具体实施方案中，所述二芳基烷烃是通过合成修饰从植物来源分离的天然存在的化合物得到的。
技术介绍
对可抑制或预防皮肤色素过度沉着的产品存在很大的需求。皮肤的天然色素黑素是在黑素体内合成的含氮聚合物，黑素体是存在于黑素细胞内的与膜结合的细胞器。黑素产生的浓度因皮肤类型(遗传倾向(genetic disposition))和环境条件而异。黑素细胞是存在于表皮基底膜内的细胞，并且占细胞内容物的5％至10％(每cm2约1200-1500个黑素细胞)。当被如紫外线(UV)的因素刺激时，黑素细胞更快速地分裂，从而产生更大量的黑素。然后黑素在成熟的黑素体内被转运至表皮内的角质形成细胞，于此其显示为棕色肤色。人类皮肤中黑素细胞的数目与肤色无关，大体上相同。肤色主要取决于产生的黑素的数量和类型(黑色的真黑素或黄色到红褐色的褐黑素)。亚洲人和浅肤色人(light-skinned people)的真黑素水平相对深肤色人(dark-skinned people)较低，并且相应地对照射作用的防护较少。具有红发的人特征在于褐黑素沉着，并且几乎没有或完全没有对光的保护。此外，黑素在皮肤中的分布也不同。在浅肤色人中，更多数的色素存在于基底层，然而在深肤色的人中，黑素则是四处扩散，进入角质层。黑素的过度生成可导致肤色、毛发色不同类型的异常以及其他皮肤疾病和病症。与皮肤色素沉着病症有关的症状主要有两种。包括由UV暴露和老化导致的黑素异常增加的皮肤变黑；以及皮肤色素异常分布导致的老年斑、肝斑和药物及伤口/疾病诱导的色素沉着过度(Seiberg等(2000)J.Invest.Dermatol.115162；Paine等(2001)J.Invest.Dermatol.116587)。黑素生成(黑素的产生)的调节剂可被设计或选择为以如图1所示的各种途径起作用。参见图1，它们可在黑素合成之前直接起调节黑素体结构和功能的作用、它们可通过抑制如黑素合成涉及的酪氨酸酶的酶的生成或功能起作用、它们可改变真黑素/褐黑素的比例或者它们可通过负责将黑素体从黑素细胞转运到角质形成细胞的制动机构(dampingmechanism)起作用。(Briganti等(2003)Pigment Cell Research16101-110)。酪氨酸酶是产生黑素的关键酶。它催化三个反应使酪氨酸羟基化以生成3，4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)、氧化DOPA生成DOPA醌以及氧化DHI(5，6-二羟基吲哚生成吲哚醌(Hearing等(1991)FASEB 53515)。已经确定酪氨酸酶的催化活性需要底物和二价金属离子。目前旨在用于美白(lightening)皮肤的抑制黑素合成的方法主要基于能够通过直接与酪氨酸酶本身相互作用或者如通过络合必需的金属离子而间接地抑制酪氨酸酶活性的物质。酪氨酸酶属于3型铜蛋白家族，在它们的活性部位包含两个铜离子。对酪氨酸酶活性部位结构的研究揭示，如图2所示，两个铜离子间距接近，并且各离子通过组氨酸侧链N-ε氮原子与三个组氨酸配位。(Pfiffner和Lerch(1981)Biochem.206029；Cuff等(1998)J.Mol.Biol.278855)。双核铜离子可以三种主要的氧化还原形式存在Cu′-Cu′还原形式、可逆地结合O2作为过氧化物的Cu″-O2-Cu″形式以及其中Cu2+离子通常通过小配体(small ligand)桥联的酶的休眠形式(resting form)。已确定Cu″-O2-Cu″氧化还原态是酪氨酸酶酶活性的关键。这种状态下，酪氨酸酶催化将第二个羟基引入一元酚(如酪氨酸)邻位的反应，该反应是黑素生物合成的关键。能干扰在酪氨酸酶活性部位一元酚的接近、形成配体或氧化的任何化合物将成为酪氨酸酶的有效的抑制剂，而可能导致黑素生成减少和美白肤色。一般而言，酪氨酸活性部位的铜离子可易于同氧、氮、硫和卤素的孤对电子螯合(Weder等(1999)Inorg.Chem.381736)。图3图解了若干已知的酪氨酸抑制剂的结构和作用机制(Briganti等(2003)PigmentCell Research 16101-110；Seo等(2003)J.Agric.Food Chem.512837)。参考图3可见，具有类似于3，4-二羟苯丙氨酸(DOPA)结构的化合物如氢醌既可抑制酪氨酸酶还是黑素细胞溶解剂(melanocytolyticagents)。(第5,523,077号美国专利)。例如，从常见的熊果、Uvae ursi分离出的熊果苷是天然存在的氢醌的β-吡喃葡萄糖苷，其抑制酪氨酸酶并影响黑素在人类黑素细胞内的合成。(Chakraborty等(1998)PigmentCell Res.11206；第5,980,904号美国专利)。熊果苷的作用机制包括与L-酪氨酸或L-多巴竞争结合酪氨酸酶的活性部位。其并不抑制蛋白质的表达或合成。(Maeda和Fukuda(1996)J.Pharmacol，Exp.276765)。合成的熊果苷类化合物同样有力地抑制人的酪氨酸酶。(Sugimoto等(2003)Chem.Pharm.Bull.51798)。Kinobeon A是从红花(Carthamus tinctoriusL.)的培养细胞中分离的新型二醌类化合物，其具有强于曲酸的酪氨酸酶抑制活性(Kanehira等(2003)Planta Med.69457)。若长时间或以高浓度施用，氢醌可能有严重的副作用。此外，氢醌可导致永久性色素脱失作用，因此当暴露于UV光下时增加皮肤的光敏感性(photosensitivity)。目前使用的具有较好耐受性的皮肤美白物质是天然来源的物质。例如，曲酸是源于包含某种细菌的糖溶液的天然羟基-γ-吡喃酮。参考图3可见曲酸是被氧化的邻二羟基酚。已知曲酸可与特别是Cu″的金属离子形成强的螯合物。(Gerard和Hugel(1975)Bull.Soc.Chim.Fr.422404)。其是强竞争剂，却是酪氨酸酶的缓慢结合抑制剂。(Cabanes等(1994)J.Pharm.Phamacol.46982)。最近研究表明，曲酸的作用为桥联配体，牢固地与二铜(II)络合物和二铜-二氧加合物结合，从而预防儿茶酚底物与酶结合。(Battaini等(2000)JBIC 5262)。曲酸及其酯作为皮肤美白剂的应用已申请专利。(参见第4,369,174、4,771060、5,824,327、5,427,775以及4,990,330号美国专利)。类黄酮是另一类已报道为酪氨酸酶抑制剂的天然产物(Shimizu等(2000)Planta Med.6611；Xie等(2003)Biochem.68487)。活性酪氨酸酶抑制剂包括黄酮(Likhitwitayawuid等(2000)Planta Med.66275)、黄酮醇(Kubo和Kins本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抑制双核酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的包含一种或更多种二芳基烷烃的组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾琦，赵吉福，
申请(专利权)人：尤尼根制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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