通过给予氨基糖治疗哺乳动物的疾病状态及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通过施用氨基糖治疗哺乳动物的关节相关疾病状态，其中所述治疗特别地防止、减轻或逆转与关节疾病状态有关联的病状，所述病状选自滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨退化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过施用氨基糖来治疗哺乳动物关节相关疾病状态的严重程度，其中所述的治疗特别地防止、减轻或逆转许多与所述关节疾病状态相关的病理学标志，所述病理学标志选自滑膜炎、软骨下骨水肿(subchondral bone edema)以及软骨退化(cartilage degradation)。
技术介绍
多种病理学标志都与涉及关节的疾病状态和疾病相关。涉及关节的疾病状态(condition)或疾病(disease)可包括，但不限于关节的物理损害、骨关节炎(OA)以及类风湿性关节炎。具体而言，这些相关的病理学标志可包括滑膜炎、软骨下骨水肿以及进行性软骨退化(progressive cartilage degradation)，尽管确实还存在着许多其它的标志。(Ayral等，Rheumatology，Vol 35，14-17；McAlindon，Best Pract Res ClinRheumatol 1999；13(2)329-44；Ayral等，Annals of the RheumaticDiseases 2002 vol.61 suppl.1，#OP0014；Kerin等，Cell Mol Life Sci2002；5927-35；Hedbom等，Cell Mol Life Sci 2002；5945-53；Silver等，Crit Rev Biomed Eng 2001；29373-91；Elsaid等，Osteoarthritis Cartilage.2003；11673-80；Altman等，Am J Med.1983 Oct 31；75(4B)50-5)。不幸的是，当前的关节疾病状态(joint conditions)的疗法一般局限于扑热息痛、非甾体抗炎药、可注射关节内皮质类固醇(injectableintra-articular corticosteroid)以及透明质酸，其仅可治疗一般性的炎症以及提供某种程度的镇痛作用。(Geletka等，Best Pract Res Clin Rheumatol.2003 Oct；17791-809；Altman等，Am J Med.1983 Oct 31；75(4B)50-5).最近，葡糖胺(GlcN)被用来治疗关节疾病状态骨关节炎，并且抗炎作用作为其作用机理已被普遍接受。最近才提出GlcN可以使进行性关节腔变窄(progressive joint space narrowing)停止以改善患有骨关节炎的膝关节的生物力学。(Reginster等，Lancet 2001；357251-6；Hughes等，Rheumatology(Oxford)2002；41279-84)。不幸的是，观察到GlcN体外最佳活性时的浓度范围通过口服给予的糖很难或者甚至不可能达到，另外，GlcN在低毫摩的浓度下就对软骨细胞有细胞毒性，这使得不适合使用高浓度GlcN进行治疗。(Sandy等，Arch Biochem Biophys1999；367258-64；Shikhman等，J Immunol 2001；1665155-60；Setnikar等，Arzneimittelforschung 2001；51699-725；Adebowale等，BiopharmDrug Dispos 2002；23217-25；Aghazadeh-Habashi等，J Pharm Pharm Sci2002；5(2)181-4；de Mattei等，Osteoarthritis Cartilage 2002；10816-25.)。N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)也被用来治疗OA和RA。研究表明，与GlcN相比，GlcNAc对人关节软骨细胞无毒性并且甚至在高于50mM的浓度下也不会引起软骨细胞死亡。(de Mattei等，OsteoarthritisCartilage 2002；10816-25.)。许多专利涉及使用GlcN和GlcNAc治疗OA和/或RA。美国专利号3,683,076(Rovati)公开了使用GlcN的盐来治疗OA和RA；美国专利号4,870,061(Speck)公开了通过口腔含化给药使用GlcNAc来治疗退行性关节病(degenerative joint disease)；美国专利号5,840,715和美国专利号6,136,795(均为Florio)公开了使用GlcNAc作为日常饮食的营养补充物以缓解关节炎。然而，直到现在，仍然没有有效手段来治疗，防止或减轻滑膜炎、软骨下骨水肿以及软骨退化的严重程度。因此，仍然非常需要治疗、防止和减轻有关关节疾病状态的这些病状的严重程度。专利技术概述据发现，氨基糖减轻，防止和逆转有关关节疾病状态的病状。从而，这个发现提供了对存在一种或多种这些病状的任何关节疾病状态的特定疗法。这个新发现的治疗具有一种或多种所述病理学标志的关节疾病状态的方法是个靶向方法，其中新发现的氨基糖的影响允许对关节疾病状态进行治疗，其中关节疾病状态否则不曾接受氨基糖治疗。本专利技术涉及通过给予氨基糖治疗涉及哺乳动物的关节相关疾病状态，其中所述的治疗特别地防止，减轻或逆转与关节疾病状态有关的病状，所述病状选自滑膜炎，软骨下骨水肿和软骨退化。本专利技术优选的实施方案涉及通过对哺乳动物施用治疗有效量的氨基糖来防止，减轻或逆转与关节疾病状态有关的严重病状的方法，其中氨基糖包括但不限于N-乙酰葡糖胺、葡糖胺、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、亚氨基环多醇(iminocyclitol)，以及它们的制药上可接受的盐。在本优选实施方案的一个方面中，对关节疾病状态的具体病理学标志进行评价，如果所述标志存在，则施用治疗有效量的氨基糖。在本实施方案另一可选方面，用有效治疗量的氨基糖来治疗本领域所知的涉及这些病理学标志的关节疾病状态。优选地，治疗有效量的氨基糖被关节内施用于哺乳动物。同样优选地，该氨基糖为GlcNAc，更优选地，该氨基糖为包含在基质中的GlcNAc，其为控释制剂。在本专利技术其它优选的实施方案中，GlcNAc被关节内给予具有关节疾病状态的哺乳动物，以治疗软骨退化、软骨下骨水肿以及滑膜炎。优选地，治疗效果可在肉眼水平或者显微镜水平观察到。同样优选地，治疗效果特别地为软骨退化的延缓，软骨下骨水肿骨髓中细胞过盛的减少，以及滑膜炎中粘膜炎症的减少。本专利技术另一个优选的实施方案是对哺乳动物施用组合物的方法，该组合物包含治疗有效量的氨基糖，优选为GlcNAc，GlcNAc单独使用或者与现存的抗炎药或己糖胺酶(hexoaminidase)抑制剂相结合。优选地，本专利技术的给予制剂的方法包括但不限于关节内、局部以及肌内给药法。更优选地，对需要这种治疗的哺乳动物关节内施用控释制剂。从而，本专利技术提供特别地治疗关节疾病状态的方法，其中该关节疾病状态具有一种或多种对氨基糖疗法有良好反应的病理学标志。本专利技术也提供了氨基糖在关节疾病状态的靶向疗法中的新用途，其中的关节疾病状态具有一种或多种病理学标志。此外，本专利技术提供了用于靶向治疗关节疾病状态的化合物及其药物制剂，其中的关节疾病状态具有一种或多种病理学标志。附图简述附图说明图1A显示兔的股骨踝的大体形态学分级，其中兔经过双侧前交叉韧带横断术(ACLT)并且使用肌内GlcN本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗哺乳动物病状的方法，所述病状选自滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨退化，并且所述治疗包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的氨基糖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：许友恭，FW奥库马，AR希赫曼，M洛茨，
申请(专利权)人：浩鼎生技公司，斯克里普斯研究院，
类型：发明
国别省市：US[美国]