多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的新型晶体形式。更具体而言，本发明专利技术涉及多晶型物即多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、多晶型物IV、多晶型物V及多晶型物VI和制备这些多晶型物的方法、含有这些多晶型物的组合物以及这些多晶型物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-{氧基} 甲基）呱啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸的新型晶体形式。 更具体而目，本专利技术涉及多晶型物（多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、多晶 型物IV、多晶型物V及多晶型物VI)和制备这些多晶型物的方法、含有这些多晶型物的组合 物以及这些多晶型物的用途。
技术介绍
4-{氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸在专利文献1中作为5-HT4受体拮抗剂公开， 该5-HT4受体拮抗剂在治疗或缓解由5-HT4受体活性，尤其是由5-HT4受体激动活性介导 的疾病病症中有用，所述疾病病症例如为胃食管反流疾病（GERD)、胃肠疾病、胃动力障碍 (gastricmotilitydisorder)、非溃疡性消化不良、功能性消化不良（FD)、肠易激综合症 (IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏 (Alzheimer)病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失 常、糖尿病以及呼吸暂停综合症（参见非专利文献1至13以及专利文献2至7)。 先前已知的在专利文献1中所记载的制备4-{氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧 酸的方法只制造了一种白色固体。因此，关于晶体或晶体形式的混合物一般没有被公开。 {参考文献} {专利文献} {:专利文献1}WO 2006/090224 {:专利文献2}美国专利第6, 106, 864号 {:专利文献3}WO 00/35298 {:专利文献4}WO 91/11172{:专利文献5}WO 94/02518{:专利文献6}WO 98/55148 {:专利文献 7}PCT/JP2012/003288 {非专利文献} {非专利文献 1}BockaertJ.等人，TiPs13;141-45, 1992。 {非专利文献 2}FordA.P等人，Med.Res.Rev.13 :633-62, 1993。 {非专利文献 3}GulliksonG.W.等人，DrugDev.Res. 26 ;405-17, 1992。 {非专利文献4}RichardM.Eglen等人，TiPsI6 ;391_98, 1"5〇 {非专利文献 5}BockaertJ.等人，CNSDrugs1 ;6-15, 1994。{非专利文献 6}RomanelliM.N.等人，ArzheimForsch./DrugRes.，43; 913-18,1993。 {非专利文献7}KaumannA.J.等人，Naunyn-SchmiedebergsArch Pharmacol.，344;150-59, 1991。 {非专利文献 8}Remington'sPharmaceuticalSciences,第 19 版（Mack出版公 司，1995)〇{非专利文献9}ExpertOpinioninTherapeuticPatents,H(6)，981-986，由 Liang和Chen发表（2001)。 {非专利文献 10}Tablets,Vol. 1，由H.Lieberman和L.Lachman发表（Marcel Dekker,纽约，1980)。{非专利文献 11}PharmaceuticalTechnologyOn-line,25 (2)，1-14，由Verma等 人发表（2001)。{非专利文献 12}JPharmSci, 88 (10)，955-958，由Finnin和Morgan发表（1999 年10月）。{非专利文献 13}Evrard,B.，等人，JournalofControlledRelease 96(3)，403-410 页，2004。{非专利文献 14}ByrnS.R?等人，Solid-StateChemistryofDrugs第 2 版，3-43 页以及 461-503 页，1999,SSCI,Inc。
技术实现思路
如本领域技术人员所熟知，从包括药物的剂型和制备在内的各个方面来说，在药 物研制中，理想的目标是找到或制备晶体或晶体形式（参见ByrnS.R.等人，Solid-State ChemistryofDrugs第2版，3-43页以及461-503页，1999,SSCI,Inc.)。 根据技术，自4-{氧基} 甲基）呱啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸这种化合物由PfizerInc.在2006年 公开（W0 2006/090224)以来，人们一直致力于寻找或制备所述化合物的晶体或晶体形式。 例如，诸如乙酸乙酯之类的酯、诸如甲醇、乙醇和异丙醇之类的醇、诸如乙腈之类的腈、诸如 二乙醚、MTBE(甲基第三丁基醚）之类的醚、诸如丙酮和甲基乙基酮之类的酮、诸如二氯甲 烷和氯彷之类的卤代烃等被用作重结晶溶剂，但是上述这些溶剂均导致失败。 尽管作出这么大的努力，但是还未鉴定出所述化合物的药学上合适的晶体形式。 如上所述，当以本领域技术人员常用的方式使用乙酸乙酯作为重结晶溶剂时，仅 仅得到不成功的结果。在彻底和仔细研宄后，本专利技术的专利技术人设法找出了使用乙酸乙酯制 备晶体形式的非常特殊的且独一无二的条件，该条件可提供所述化合物的长期期待的晶体 形式（多晶型物I)。 如本专利技术的操作实施例中所公开，将所述化合物的白色固体悬浮于乙酸乙酯中在 40°C下持续1天并且在室温（通常为15至35°C)下持续5天，从而得到多晶型物I。本领 域技术人员从未想到过这样的结晶条件。 多晶型物II已从在如上所述的特殊条件下得到的多晶型物I中得到。多晶型物I 在110°C或更高温度下转化为多晶型物II，但是当将多晶型物II冷却至室温时，得到的多 晶型物II在诸如氮气流之类的测量条件下转变为多晶型物I。本专利技术的专利技术人还发现在 15至35°C范围的室温下得到多晶型物II的条件。 此外，一旦得到晶体形式的晶种，则相同晶体形式一般能够在小规模合成中轻松 得到。在大规模合成中，温度控制对于制备药学上合适的晶体形式而言是必要的。 根据技术，多晶型物I和多晶型物II由本申请的同一申请人作为PCT/ JP2012/003288已做过申请，但目前为止从未公开于众。 多晶型物III可在下述条件下从多晶型物I中得到。在较高的相对湿度条件例如 70°C/75%RH下，多晶型物I转化为多晶型物III。并且，在25°C/60%RH条件下，多晶型 物I也逐渐转化为多晶型物III。 另外，多晶型物III也可在于异丙醇或乙醇中混合3至5% (v/v)的水，并使用多 晶型物III的晶种的条件下来得到。 多晶型物IV也可在下述条件下从多晶型物III中得到。在90°C下，多晶型物III 开始转化为多晶型物IV，并且在100°C下，完全转化为多晶型物IV。 多晶型物V也可在下述条件下从多晶型物I中得到。在水中悬浮的条件下，多晶 型物I转化为多晶型物V。另外，多晶型物V还可在于四氢呋喃中混合10至50% (v/v)的 水的条件下得到。 多晶型物VI可在下述条件下从多晶型物I中得到。多晶型物VI也可在于丙酮中 混合5至10% (v/v)的水、于乙腈中混合5至10% (v/v)的水或者于四氢呋喃中混合5% (v/v)的水的条件下得本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑{[4‑({[4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑1,2‑苯并异噁唑‑3‑基]氧基}甲基)呱啶‑1‑基]甲基}‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸多晶型物III，其通过由Cu‑K alfa放射线辐射得到的粉末X‑射线衍射图谱(PXRD)来表征，该图谱包括2‑theta 5.5,10.1,10.9,13.9,15.7,18.5,18.9,20.8,21.8和23.6(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/‑0.2(°)的误差幅度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：沼田丰治，青山英幸，村治香，
申请(专利权)人：拉夸里亚创药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP