作为Nav1.7及Nav1.8阻断剂的酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种酰胺衍生物，其具有电压门控钠通道例如Nav1.7及Nav1.8通道的阻断活性，并且可用于治疗或预防与电压门控钠通道相关的病症和疾病。本发明专利技术还涉及一种包含这些化合物的药物组合物和这些化合物及组合物在预防或治疗与电压门控钠通道相关的疾病中的用途。

Amide derivatives as blockers of Nav1.7 and Nav1.8

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Nav1.7及Nav1.8阻断剂的酰胺衍生物
本专利技术涉及一种作为钠通道阻断剂的酰胺衍生物，其可用于多种治疗应用中，尤其可用于疼痛的治疗中。
技术介绍
本专利技术的酰胺衍生物为钠通道阻断剂，并应用于多种治疗，尤其是在疼痛治疗中。更具体而言，本专利技术的酰胺衍生物为Nav1.7及Nav1.8通道的调节剂。在接下来的探讨中，通过参考对Nav1.7及Nav1.8通道的抑制来举例说明本专利技术。这些对Nav1.7及Nav1.8通道显示出的亲和力显著地高于这些对Nav1.5通道的亲和力。与Nav1.5通道相比，本专利技术的酰胺衍生物对Nav1.7及Nav1.8通道显示出良好的选择性。电压门控钠通道(VGSCs，Nav1.x)在可兴奋组织中的动作电位的启动和传导中起到关键作用。VGSCs是由一个大的α亚基和一个以上的较小的β亚基组成的整合细胞膜蛋白。在人体中，具有不同的生物物理性质和表现特性的9个α亚基(Nav1.1～Nav1.9)已得到了证实。Nav1.7、Nav1.8及Nav1.9主要表现于外周神经系统中(非专利文献1)。Nav1.7的生物物理特性使其在动作电位的启动中起到作用，而Nav1.8则主要对动作电位的上升起到作用。Nav1.9生成参与设置静止膜电位的持续性电流。Nav1.7高度表现于背根神经节(DRG)神经元及交感神经元中，而且它们的表现延伸至中枢及周围轴突末梢。Nav1.7在包括糖尿病神经病变的发炎性疼痛和神经病变性疼痛的临床前模型中有所增加(up-regulated)(非专利文献2及非专利文献3)。Nav1.7在疼痛中的作用已经在基因敲除研究(knockoutstudies)中得到了证实。在条件性Nav1.7基因敲除小鼠中，该Nav1.7在Nav1.8阳性感觉神经元中被选择性敲除，通过施与例如福尔马林、完全弗式佐剂(CFA)或神经生长因子(NGF)等刺激来诱发的发炎性疼痛反应得到减轻或消失。然而，神经病变性疼痛则通常被加重(非专利文献4及非专利文献5)。Nav1.7在感觉神经元和交感神经元中的选择性敲除或Nav1.7的整体缺失概括了与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(CIP)患者中可见的无痛表现型，其不引起任何异常的自律神经失调而消除发炎性疼痛或神经病变性疼痛(非专利文献5及非专利文献6)。在人体中，编码Nav1.7的SCN9A的突变与三种疼痛病症(disorder)相关，即遗传性红斑性肢痛症(IEM)、阵发性剧痛症(PEPD)及与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(CIP)。功能获得性(Gain-of-function)突变，会增强通道活性并提高DRG神经元的兴奋度，从而产生严重的疼痛症候群，即遗传性红斑性肢痛症(IEM)或阵发性剧痛症(PEPD)。与此相对，功能丧失性(loss-of-function)突变会因通道截断(truncation)、错误剪接(mis-splicing)或缺失性运输(defectivetrafficking)而导致完全丧失功能性Nav1.7，从而导致无法感受疼痛，即会导致与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(CIP)(非专利文献7)。Nav1.8高度表现于无髓鞘C类小纤维和有髓鞘Aδ细纤维DRG神经元中，而且它们的表现水平在发炎状况(condition)中得到显著提高(非专利文献8)。多个证据表明，Nav1.8携带在伤害感受性神经元中引发动作电位的上升的大部分钠电流。整体Nav1.8敲除小鼠证明了对冷刺激和机械性压力的疼痛反应的减轻，但神经病变性疼痛则通常被加重(非专利文献9及非专利文献10)。然而，使用Nav1.8反义(antisense)或siRNA的基因敲落研究(knockdownstudies)表明，Nav1.8与神经病变性疼痛及发炎性疼痛有关(非专利文献11及非专利文献12)。在人体中，编码Nav1.8的SCN10A的功能获得性突变，最近在未携带Nav1.7基因突变的患有小纤维神经病变(SFN)的患者中得到了证实(非专利文献6及非专利文献13)。描述有一种用于缓解疼痛和瘙痒的针对Nav1.7通道电压感测器的单克隆抗体。(非专利文献14)。在临床中，电压门控钠通道阻断剂(例如，利多卡因(lidocaine)，哈乐仙(halothane))已用于疼痛管理中，然而它们的效用常因处于低效力的不完整疗效和处于非亚型选择性的不希望的副作用而受到限制，尤其针对Nav1.5(例如，心律失常)。Nav1.7及Nav1.8共同表现于外周神经系统中，在重复式放电中Nav1.7作为阈值电流，而Nav1.8生成引发动作电位的上升的大部分钠电流，如此共同发挥作用而传导疼痛信号。因此，利用与Nav1.7及Nav1.8的亲和力高于Nav1.5的钠通道阻断剂可以提供比现有药物优异的临床作用。引用文献列表非专利文献{非专利文献1}CumminsTR，等人，Pain2007；131：243-257{非专利文献2}Dib-HajjSD，等人，NatRevNeurosci.2013；14：49-62{非专利文献3}HongS，等人，JournalofBiologicalChemistry.2004；279：29341-29350{非专利文献4}MassarMA，等人，PNAS2004；101：12706-12711{非专利文献5}MinettMS，等人，CellReport2014；6：301-312{非专利文献6}GingrasJ，等人，PLOSONE2014；9：e105895{非专利文献7}WaxmanSG，等人，LancetNeurol2014；13：1152-1160{非专利文献8}CoggeshalRE，等人，NeuroscienceLetters2004；355：45-48{非专利文献9}AkopianAN，等人，NatNeurosci1999；2：541-548{非专利文献10}KerrBJ.等人，Neuroreport2001；12：3077-3080{非专利文献11}JoshiSK.等人，Pain2006；123：75-82{非专利文献12}DongXW.等人，Neuroscience2007；146：812-821{非专利文献13}FaberCG，等人，PNAS2012；109：19444-19449{非专利文献14}LeeJH，等人，Cell.2014；157，1393-1404
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种作为优异的候选药物的新的Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂。优选的化合物与Nav1.7及Nav1.8通道进行有效结合，同时对其他钠通道，特别是对Nav1.5通道显示出低亲和力。这些在与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症的治疗中具有优异的药物动力性质，如吸收、分布、代谢及排泄。这些无毒且显示出较少的副作用。此外，理想的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下述通式(I)的化合物：/n{化学式1}/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 US 62/522,2151.一种下述通式(I)的化合物：
{化学式1}



其中：
A为芳基或杂芳基；
R1选自包括如下的组：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3及氟苄氧基；
R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C2-6烯基、(7)C3-7环烷基、(8)-CN及(9)-(C＝O)-NR6R7，其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基、所述C2-6烯基或C3-7环烷基未经取代或被选自包括卤素及羟基的组的一个以上的取代基取代；
R1及R2可以相同或不同；
p为0、1、2、3或4；
p为两个以上时，各个R2相同或不同；
R1及R2可以在A环的任意位置被取代；
X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-、-S-及-S-CR8aR8b-；
Z为CH、CR3或N；
R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
q为0、1、2或3；q为两个以上时，各个R3相同或不同；
R4选自包括如下的组：
(1)氢、(2)C1-6烷基、(3)C2-6烯基、(4)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7环烷基，而(5)芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基；
R5a及R5c独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基及所述C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
R5b及R5d独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
R5a与R5b可以形成C3-6环烷基；
R5c与R5d可以形成C3-6环烷基；
R6及R7独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；R6可以形成4至7元环与R7，其可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键；
R8a及R8b独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
R9选自包括如下的组：(1)氢及(2)C1-6烷基；
或其前药或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其中，
A为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或萘基；
X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；
R5a及R5c独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
R5b为氢；
R5d选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
R5c与R5d可以形成C3-6环烷基；
或其前药或其药学上可接受的盐。


3.一种下述通式(II)的化合物：
{化学式2}：



其中：
W为CH、CR1，CR2或N；
R1选自包括如下的组：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCH2CF3及氟芐氧基；
R2选自包括如下的组：(1)氫、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(8)-CN；
X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；
Z为CH、CR3或N；
R3选自包括如下的组：(1)氫、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基；
R4选自包括如下的组：(1)C1-6烷基及(2)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7环烷基；
R5a及R5c独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代的(4)C1-6烷基；
R5b为氢；
R5d选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
R5c可以与R5d形成C3-6环烷基；
R8a及R8b独立地选自包括如下的组；
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
R9选自包括如下的组：(1)氢及(2)C1-6烷基；
或其前药或其药学上可接受的盐。


4.一种下述通式(III)的化合物：
{化学式3}



其中：
W为CH或N；
R2选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)-CN；
X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；
Z为CH或N；
R3选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
R4选自包括如下的组：(1)C1-6烷基和(2)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
R5a及R5c独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代的C1-6烷基；
R5b及R5d为氢；
R8a及R8b为氢；
R9为氢；
或其前药或其药学上可接受的盐。


5.如权利要求4所述的化合物，其中，
W为N；
或其前药或其药学上可接受的盐。


6.一种化合物，其选自包括如下的组：
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-丙酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氨基)乙基)异烟酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)异喹啉基-1-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-丙酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-丁酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-季戊酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：山岸龙也，森田干雄，肉户祐二，山口龙一，我谢德一，
申请(专利权)人：拉夸里亚创药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP